Origen:
G.F. Koob; Nora D. Volkow (2010): 
Neurocircuitry of Addiction 
Neuropsycho-pharmacology Reviews (2010) 35, 217–238; doi:10.1038/npp.2009.110.

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Resumen:
La adicción a las drogas es un trastorno crónico recurrente que se ha caracterizado por (1) la compulsión de buscar y tomar la droga, (2) la pérdida de control para limitar el consumo y (3) la aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., Disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de abstinencia motivacional cuando se impide el acceso a la sustancia. La adicción a las drogas se ha conceptualizado como un trastorno que involucra elementos tanto de impulsividad como de compulsividad que producen un ciclo compuesto de adicción que comprende tres etapas: «embriaguez/intoxicación», «abstinencia/afecto negativo» y «preocupación/anticipación» (craving). Los estudios de imágenes en animales y humanos han revelado circuitos discretos que median las tres etapas del ciclo de adicción con elementos clave del área tegmental ventral y el estriado ventral como punto focal para la etapa de embriaguez / intoxicación, un papel clave para la amígdala extendida en la etapa de abstinencia / efecto negativo, y un papel clave en la etapa de preocupación / anticipación para una red ampliamente distribuida que incluya la corteza orbitofrontal – cuerpo estriado dorsal, corteza prefrontal, amígdala basolateral, hipocampo e ínsula involucrada en el deseo y la circunvolución cingulada, dorsolateral prefrontal y cortezas frontales inferiores en el control inhibitorio interrumpido. La transición a la adicción implica la neuroplasticidad en todas estas estructuras que pueden comenzar con cambios en el sistema de dopamina mesolímbico y una cascada de neuroadaptaciones desde el estriado ventral al estriado dorsal y la corteza orbitofrontal y, eventualmente, la desregulación de la corteza prefrontal, el giro del cingulado y la amígdala amplificada.

Marco conceptual

Definiciones de adicción: consumo de drogas, abuso y dependencia, ciclo de adicción

La adicción a las drogas es un trastorno crónico recurrente que se ha caracterizado por (1) la compulsión de buscar y tomar la droga, (2) la pérdida de control para limitar el consumo y (3) la aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja un síndrome de abstinencia motivacional cuando se impide el acceso a la droga (definido como dependencia de sustancias por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales [DSM] de la American Psychiatric Association; Koob y Le Moal, 1997; Tabla 1). El uso ocasional pero limitado de una sustancia tóxica es clínicamente distinto al uso intensivo de drogas, la pérdida de control sobre la limitación de la ingesta y la aparición de la búsqueda compulsiva crónica de drogas que caracteriza a la adicción. La naturaleza crítica de la distinción entre uso de drogas, abuso y dependencia se ha visto iluminada por datos que muestran que aproximadamente el 15.6% (29 millones) de la población adulta de los EE. UU. pasarán a participar en el consumo de drogas no médicas o ilícitas en algún momento de sus vidas, con aproximadamente el 2,9% (5,4 millones) de dependencia de sustancias de drogas ilícitas (Grant y Dawson, 1998; Grant et al, 2004). Para el alcohol, el 51% (120 millones) de las personas mayores de 12 años son usuarios actuales, y de estos usuarios actuales, el 7,7% (18 millones) cumple con los criterios de abuso de sustancias o dependencia del alcohol. Para la nicotina, en 2007, aproximadamente el 28.6% (70.9 millones) de los estadounidenses mayores de 12 años son usuarios actuales (el mes pasado) de un producto de tabaco, y de estos usuarios actuales, el 24.2% (60.1 millones) son fumadores actuales de cigarrillos; 5.4% (13.3 millones) de cigarros puros; El 3,2% (8,1 millones) consumía tabaco sin humo; y 0,8% (2,0 millones) de tabaco fumado en pipas (Administración de Servicios de Abuso de Sustancias y Salud Mental, 2008).

Definiciones. Tabla 1

Aunque gran parte del estudio inicial de la neurobiología de la adicción a las drogas se centró en el impacto agudo de las drogas de abuso (análogo a la comparación de no usar drogas), ahora se está cambiando a la administración crónica y a los cambios neuroadaptativos agudos y a largo plazo. En el cerebro que dan lugar a recaída. El propósito de la investigación neurobiológica actual sobre el uso indebido de drogas es comprender los mecanismos genéticos/epigenéticos, celulares y moleculares que median la transición del uso ocasional y controlado de drogas a la pérdida de control de la conducta en la búsqueda de drogas y al consumo de drogas, y hasta la recaída crónica después de la abstinencia prolongada que es un sello de la adicción.

Un marco psiquiátrico motivacional que proporciona fuentes de refuerzo positivo y negativo para el consumo de drogas es la conceptualización de que la adicción a las drogas tiene aspectos tanto de los trastornos del control de impulsos como de los trastornos compulsivos (Tabla 1). Los trastornos de control de impulsos se caracterizan por un aumento de la sensación de tensión o excitación antes de cometer un acto impulsivo y de placer, gratificación o alivio en el momento de cometer el acto. Los trastornos del control de impulso se asocian en gran medida con mecanismos de refuerzo positivos (American Psychiatric Association, 1994). En contraste, los trastornos compulsivos se caracterizan por la ansiedad y el estrés antes de cometer un comportamiento compulsivo repetitivo y el alivio del estrés al realizar el comportamiento compulsivo. Los trastornos compulsivos se asocian en gran medida con mecanismos de refuerzo negativos y automaticidad.

Al colapsar los ciclos de impulsividad y compulsividad se obtiene un ciclo de adicción compuesto constituido de tres etapas: embriaguez/intoxicación, abstinencia/afecto negativo, preocupación/anticipación, en el que la impulsividad a menudo domina en las primeras etapas y la impulsividad combinada con la compulsividad domina en las etapas posteriores. A medida que un individuo pasa de la impulsividad a la compulsividad, se produce un cambio desde el refuerzo positivo, que conduce el comportamiento motivado, al refuerzo negativo y la automaticidad que impulsa el comportamiento motivado (Koob, 2004; Tabla 1). Estas tres etapas se conceptualizan como interacción entre ellas, se vuelven más intensas y, en última instancia, conducen al estado patológico conocido como adicción. (Koob y Le Moal, 1997; Tabla 2). La transición del uso ocasional de drogas a la adicción implica la neuroplasticidad en todos estos elementos y puede comenzar con el uso inicial de drogas en individuos vulnerables o en períodos de desarrollo particularmente vulnerables (por ejemplo, la adolescencia; Koob et al, 2008b). La presente revisión se centra en los neurocircuitos cerebrales que participan en cada etapa del ciclo de la adicción, cómo cambia con el aumento del compromiso con las drogas de abuso y cómo interactúa para producir el estado patológico conocido como adicción.

Fuentes de refuerzo: Motivación, proceso opositor, énfasis de incentivo.

Los cambios en la motivación para las drogas y las recompensas naturales son un componente clave de la adicción (Tabla 1). El trabajo inicial de Wikler (1952) hizo hincapié en la función de los cambios en los estados de unidad asociados con la dependencia (en este documento se denomina adicción). Los sujetos describieron los cambios de abstinencia como un «hambre» o necesidad primaria y los efectos de la morfina en un estado tal como «saciedad» o gratificación de la necesidad primaria (Wikler, 1952). Aunque Wikler argumentó que el refuerzo positivo se mantuvo incluso en sujetos muy dependientes (por ejemplo, la emoción de la inyección de opioides intravenosos), la adicción produjo una nueva fuente de gratificación, la del refuerzo negativo (Tabla 1).

El concepto de motivación estaba vinculado indisolublemente con los estados hedónicos, afectivos o emocionales en la transición a la adicción por parte de la teoría de la motivación del proceso opuesto de Salomón. Solomon y Corbit (1974) postularon que los estados hedónicos, afectivos o emocionales, una vez iniciados, son modulados automáticamente por el sistema nervioso central con mecanismos que reducen la intensidad de los sentimientos hedónicos. Las respuestas hedónicas positivas en el uso de drogas ocurren poco después de la presentación de un estímulo, se correlacionan estrechamente con la intensidad, la calidad y la duración del reforzador, y muestran tolerancia y abstinencia afectiva o hedónica (abstinencia). Por el contrario, las respuestas hedónicas negativas siguen a las respuestas hedónicas positivas, tienen un inicio lento, se acumulan lentamente hasta llegar a una asíntota, y decaen lentamente con la exposición repetida. El papel de los procesos del oponente comienza temprano en el consumo de drogas, refleja los cambios en la recompensa cerebral y los sistemas de estrés, y luego forma una de las principales motivaciones para la compulsividad en la toma de drogas en forma de síndrome de abstinencia motivacional.

En esta formulación, la manifestación de un síndrome de abstinencia después de la eliminación de la administración crónica de drogas, ya sea aguda o prolongada, se define en términos de los aspectos motivacionales de la dependencia, como la aparición de un estado emocional negativo (p. Ej., disforia, ansiedad, irritabilidad) cuando se impide el acceso a la droga (Koob y Le Moal, 2001), en lugar de los signos físicos de dependencia, que suelen ser de corta duración. De hecho, algunos han argumentado que el desarrollo de tal estado afectivo negativo puede definir la dependencia relativa a la adicción (Russell, 1976; Baker et al, 1987) y que dicho estado afectivo negativo contribuye a la compulsividad a través de mecanismos de refuerzo negativos (Koob y Le Moal, 2005).

Otra conceptualización de los cambios motivacionales asociados con la adicción se deriva del trabajo inicial sobre el refuerzo condicionado, la motivación de incentivos, la sensibilización del comportamiento y el aprendizaje desadaptativo de estímulo-respuesta, todos los cuales se incluyen en la conceptualización motivacional de la prominencia de incentivos. Se presume que las drogas usurpan los sistemas en el cerebro que se aplican para dirigir a los animales a estímulos con relevancia para la preservación de la especie. La hipótesis de la importancia de los incentivos tiene un valor heurístico significativo como elemento común de la adicción a las drogas porque limita el enfoque hacia la búsqueda de drogas a expensas de las recompensas naturales. La observación clínica de que las personas con trastornos por el uso de sustancias tienen un enfoque inusual en la búsqueda de drogas y la exclusión de recompensas naturales se ajusta a la vista de incentivo destacable.

El aumento en la importancia de los incentivos producidos por las drogas psicoestimulantes tiene sus raíces tempranas en la facilitación del refuerzo condicionado y la búsqueda de drogas (Robbins, 1976; Hill, 1970). Aquí, la búsqueda de drogas está controlada por una sucesión de estímulos discriminativos asociados a las drogas que también pueden funcionar como reforzadores condicionados cuando se presentan como consecuencia de respuestas instrumentales (Everitt et al, 2008). Muchos han argumentado que, mediante el aprendizaje asociativo, el estado mejorado de la atención de relevancia se orienta específicamente hacia los estímulos relacionados con las drogas, lo que lleva a un aumento de la compulsión por buscar y tomar drogas (Hyman et al, 2006; Kalivas y Volkow, 2005). La activación subyacente de las estructuras neuronales involucradas en el mantenimiento del estado de incentivo sobresaliente persiste, haciendo que los adictos sean vulnerables a una recaída a largo plazo.

Otra visión de la importancia de los incentivos involucra la sensibilización conductual, que generalmente se mide como respuestas locomotoras aumentadas a la administración repetida de una droga. El paradigma de sensibilización conductual ha proporcionado un gran impulso para explorar no solo el neurocircuito de la adicción, sino también un modelo de la neuroplasticidad que puede ocurrir durante la transición del consumo de drogas a la adicción. Aquí, se presume que un cambio en un estado de atención de incentivo, descrito como «querer» vinculado al uso compulsivo, en oposición al «agrado» vinculado a las respuestas hedónicas, se incrementó progresivamente por la exposición repetida a drogas de abuso (Robinson y Berridge, 1993).

Transición a la adicción: patrones de consumo de drogas, modelos animales

Diferentes drogas producen diferentes patrones de neuroadaptaciones con exposiciones crónicas a drogas. Por ejemplo, los sujetos adictos a los opioides cumplen con la mayoría de los criterios de DSM para la adicción, que incluyen tolerancia dramática y abstinencia (síntomas clásicos asociados con la dependencia física) y la mayoría de los síntomas asociados con la abstinencia motivacional. Un patrón de consumo de drogas por vía intravenosa o fumada evoluciona, incluye la intoxicación, la tolerancia, el aumento de la ingesta y la disforia profunda, las molestias físicas y los signos somáticos de abstinencia durante la misma. Se desarrolla una intensa preocupación por la obtención de opioides (ansia) que a menudo precede a los signos somáticos de abstinencia y está relacionada no solo con los estímulos asociados con la obtención de la droga, sino también con los estímulos asociados con la abstinencia y el estado motivacional aversivo. Se desarrolla un patrón en el que se debe obtener la droga para evitar la disforia severa y el malestar de la abstinencia. Otras drogas de abuso siguen un patrón similar, pero pueden involucrar más la etapa de atracón/intoxicación (psicoestimulantes) o menos borrachera/ intoxicación y más etapas de abstinencia/afecto negativo y de preocupación/anticipación (nicotina y cannabinoides).

Gran parte de los recientes avances en la comprensión de la neurobiología de la adicción ha derivado del estudio de modelos animales de la adicción a drogas específicas, tales como estimulantes, opioides, alcohol, nicotina, y Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC). Aunque ningún modelo animal de adicción emula completamente la condición humana, los modelos animales permiten la investigación de elementos específicos del proceso de adicción a las drogas. Dichos elementos pueden definirse por modelos de diferentes etapas del ciclo de adicción (ver más arriba; Tabla 2).

Un aumento progresivo en la frecuencia e intensidad del uso de drogas es uno de los principales fenómenos de comportamiento que caracterizan el desarrollo de la adicción y tiene validez con los criterios del DSM: «La sustancia a menudo se toma en cantidades más grandes y durante un período más prolongado de lo previsto» (Asociación Americana de Psiquiatría, 1994). Se han utilizado dos modelos animales, uno que involucra una droga administrado por un experimentador y otro que incluye una droga autoadministrada, para explorar los efectos de la administración repetida de la droga sobre la neuroplasticidad en los neurocircuitos identificados anteriormente. La sensibilización conductual generalmente involucró la administración repetida por parte del experimentador de una droga, generalmente un psicoestimulante, en un contexto ambiental específico y la medida dependiente fue usualmente la actividad locomotora. Aquí, los animales que recibieron el fármaco mostraron un aumento mucho más dramático en la actividad locomotora a una dosis de desafío de la droga (sensibilización) que los controles que habían recibido solo medidas repetidas de inyecciones. En los modelos animales de acceso prolongado a la autoadministración de drogas se puede encontrar un marco, quizás con más validez nominal con el cual modelar la transición del uso de drogas a la adicción a las drogas. En este caso, al utilizar la autoadministración de medicamentos por vía intravenosa, el acceso prolongado a los medicamentos se asocia con un aumento en el consumo a lo largo de los días (Koob, 2009a). Este aumento de la autoadministración también se ha observado con el alcohol en el que las ratas beben en exceso durante la abstinencia aguda y prolongada de la inducción de la dependencia, ya sea mediante la dieta líquida crónica o la exposición crónica al vapor (Gilpin y Koob, 2008). Los animales dependientes del alcohol obtienen de manera confiable los niveles de alcohol en la sangre en el rango de 100 a 150 mg, que son equivalentes a los niveles abusados ​​por los consumidores de alcohol moderados a pesados. Se han observado cambios en el refuerzo y los efectos de incentivo de la droga luego del acceso extendido y la inducción de la dependencia, e incluyen una mayor respuesta progresiva (Koob, 2009a), una mayor reincorporación inducida por la droga después de la extinción, una menor latencia al tiempo objetivo en un modelo de pasarela por recompensa de drogas (Deroche-Gamonet et al, 2004 ), y mayor resistencia al castigo en el cual el animal sufrirá un mayor castigo aversivo para obtener la droga (Vanderschuren y Everitt, 2004). Si el consumo mejorado de drogas con acceso extendido refleja una sensibilización de la recompensa (o de una motivación de incentivo) o un estado de déficit de recompensa, o ambos, sigue en discusión (Vezina, 2004).

Neurocircuitos de la adicción: evidencia neuropsicofarmacológica de estudios de animales

Etapa de embriaguez / intoxicación

Nuestra comprensión de los sustratos neurobiológicos para los efectos de refuerzo de las drogas de abuso se puede remontar a un trabajo temprano en la identificación de un sistema de recompensa en el cerebro con el descubrimiento de la recompensa de estimulación cerebral eléctrica o autoestimulación intracraneal por Olds y Milner (1954). La recompensa de estimulación cerebral involucra neurocirugía extensa en el cerebro, pero los sitios más sensibles definidos por los umbrales más bajos involucran la trayectoria del haz del cerebro anterior que conecta el área ventral tegmental (VTA) con el cerebro anterior basal (Olds y Milner, 1954). Todas las drogas de abuso, cuando se administran de forma aguda, disminuyen los umbrales de recompensa de estimulación cerebral (es decir, mayor recompensa; Kornetsky y Esposito, 1979) y cuando se administran crónicamente, aumentan los umbrales de recompensa durante la abstinencia (es decir, disminución de la recompensa; consulte a continuación). Aunque inicialmente se hizo mucho hincapié en el papel de los sistemas de monoaminas ascendentes en el paquete del cerebro anterior medial en la recompensa, primero la norepinefrina (Stein, 1962) y luego la dopamina (Crow, 1973; Wise, 1978), otros sistemas no pataminérgicos en el paquete medial del cerebro. claramente tienen un papel clave en la mediación de la recompensa de estimulación cerebral (Hernández y otros, 2006). De hecho, mucho trabajo sugiere que la activación del sistema de dopamina en el cerebro medio tiene múltiples funciones para incentivar la atención a los estímulos en el ambiente (Robinson y Berridge, 1993) para promover el desempeño de la conducta dirigida a objetivos (Salamone et al, 2007) o activación en general (Le Moal y Simon, 1991). Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que el curso temporal de la señalización de dopamina es un factor clave, ya que el curso temporal más rápido tiene un papel preferencial en la recompensa y la valoración de los resultados de comportamiento previstos y la activación constante de la liberación de dopamina tiene un papel preferencial proporcionando un efecto habilitador en sistemas específicos relacionados con el comportamiento (Schultz, 2007). El trabajo en el dominio de los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso apoya esta hipótesis en la que el sistema de dopamina mesolímbico es crítico para los efectos de recompensa aguda de las drogas psicoestimulantes, pero tiene una función más habilitadora para todas las drogas de abuso.

Se sabe desde hace mucho tiempo que las propiedades de recompensa aguda de las drogas psicoestimulantes dependen de la activación del sistema de dopamina mesolímbica, pero la activación de este sistema no es necesariamente crítica para los efectos de refuerzo agudo de otras drogas de abuso (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005). Las lesiones selectivas de neurotoxina del sistema de dopamina mesocorticolímbica bloquean los efectos de refuerzo de la cocaína y la D- anfetamina (McGregor y Roberts, 1993). En contraste, las lesiones neuroquímicas específicas de dopamina en el núcleo accumbens con 6-hidroxidopamina no bloquearon la autoadministración de heroína o etanol, apoyando esta hipótesis (Koob y Le Moal, 2006).

Utilizando la técnica de autoadministración intracraneal (Tabla 1) y el acondicionamiento intracraneal del lugar (Tabla 1), se ha demostrado que los opioides y el alcohol son autoadministrados directamente en el VTA. Los opioides también producen preferencia de lugar condicionado cuando se inyectan en el VTA. Los opioides, la fenciclidina y los psicoestimulantes se administran directamente en el núcleo accumbens, y los psicoestimulantes producen una preferencia de lugar condicionado cuando se inyectan en el núcleo accumbens. La cocaína y la fenciclidina se administran directamente en la corteza frontal (McBride et al, 1999). El sistema de dopamina mesolímbico se activa por la administración aguda de opioides, etanol, nicotina, y Δ 9 -THC (Di Chiara y Imperato, 1988).

La autoadministración de nicotina intravenosa está bloqueada por lesiones específicas de neurotoxina del sistema de dopamina mesocorticolímbica, y se ha planteado la hipótesis de que la acción neurofarmacológica se debe a la activación del receptor nicotínico de la dopamina principalmente en el VTA y también presinápticamente en el núcleo accumbens (Watkins et al., 2000). Sin embargo, la recompensa de nicotina medida por la preferencia de lugar condicionada parece ser independiente del sistema de dopamina mesocorticolímbica (Laviolette et al, 2002). Otros sustratos implicados en la recompensa de la nicotina incluyen entradas colinérgicas al núcleo pedunculopontino (Yeomans y Baptista, 1997). En el VTA, activación de la β.2 subunidades de receptores nicotínicos parecen ser críticos para la activación de nicotina de las neuronas de dopamina (Mameli-Engvall et al, 2006). Los estudios neurofarmacológicos sobre los cannabinoides han implicado mecanismos tanto de cannabinoides como de opioides. Los antagonistas opioides y cannabinoides de CB 1 bloquean la autoadministración intravenosa de Δ9-THC en monos ardilla (Justinova et al, 2003). De manera similar a otras drogas de abuso, la administración de Δ 9 -THC activa la liberación de dopamina en la cáscara del núcleo accumbens (Tanda et al, 1997).

Por lo tanto, todas las drogas de abuso activan el sistema de dopamina mesolímbico, pero mucha evidencia sugiere que el refuerzo independiente de la dopamina se produce a nivel del núcleo accumbens, lo que sugiere múltiples aportes a la activación de los circuitos de refuerzo crítico en estas regiones del cerebro (Koob, 1992; Nestler, 2005).

El núcleo central de la amígdala (CeA) también tiene una función clave en las acciones de refuerzo agudas de las drogas de abuso. Las microinyecciones de los antagonistas del receptor D 1 de dopamina en el CeA bloquean la autoadministración de cocaína (Caine et al, 1995; McGregor y Roberts, 1993). El sitio más sensible para el ácido γ- aminobutírico (GABA) y el antagonismo opioide de la autoadministración oral de alcohol en ratas no dependientes fue el CeA (Hyytia y Koob, 1995; Heyser et al, 1999). Las lesiones del CeA bloquean la autoadministración oral de alcohol (Moller et al, 1997). Los antagonistas de la serotonina-3 inyectados en el CeA bloquean la autoadministración oral de etanol en ratas no dependientes, un efecto hipotético que posiblemente involucre la capacidad de los antagonistas del receptor de la serotonina-3 para bloquear la liberación de dopamina inducida por fármacos (Dyr y Kostowski, 1995).

Una salida importante del núcleo accumbens es el pálido ventral / sustancia innominada. Consistentes con el núcleo accumbens como un sustrato clave para la recompensa de la droga, las lesiones del pálido ventral son particularmente efectivas para bloquear la motivación para trabajar con cocaína intravenosa y heroína intravenosa (Hubner y Koob, 1990; Robledo y Koob, 1993). Además, el bloqueo de los receptores de dopamina y GABA A en el pálido ventral bloquea los efectos de refuerzo del alcohol (Meléndez et al, 2004; June et al, 2003). Por lo tanto, los elementos del pálido ventral pueden no solo ser críticos para el procesamiento posterior de la señal de recompensa de la droga, sino que también pueden ser modulados directamente por las drogas de abuso.

El cuerpo estriado dorsal no parece tener un papel importante en los efectos de refuerzo agudo del abuso de drogas, pero parece ser reclutado durante el desarrollo de la búsqueda compulsiva de drogas (Everett et al, 2008). Las lesiones de 6-hidroxidopamina del estriado dorsal no bloquean la actividad locomotora inducida por la cocaína o la autoadministración de la cocaína (Roberts, 1992), pero sí bloquean el comportamiento estereotipado inducido por la anfetamina (Kelly y Iversen, 1976; Creese e Iversen, 1974). Usando un programa de segundo orden (Tabla 1), las lesiones del núcleo accumbens y la amígdala basolateral impidieron la adquisición de cocaína (Whitelaw et al, 1996). De manera similar, cuando el núcleo del núcleo accumbens se lesionó de manera selectiva en un lado del cerebro y se combinó con el bloqueo del receptor de dopamina en el estriado dorsal contralateral, no se observó ningún efecto en los animales inmediatamente después de la adquisición, pero se observó una disminución considerable de la búsqueda de cocaína en ratas con estables. respondiendo en un horario de segundo orden (Belin y Everitt, 2008). Estos resultados sugieren que el cuerpo estriado dorsal puede tener un papel menor en los efectos de refuerzo agudo de los fármacos psicoestimulantes, pero un papel clave en la transición al uso compulsivo (Everitt et al, 2008).

Los datos con ratones knockout también proporcionan información clave sobre el papel de la dopamina en los efectos gratificantes de las drogas de abuso. Los ratones alterados genéticamente homocigotos con una falta del receptor de dopamina D 1 no se autoadministran cocaína (Caine et al, 2007). Aunque el informe inicial de que los ratones knockout para el transportador de dopamina (DAT) continuaban autoadministrándose cocaína ( Rocha et al, 1998 ) cuestionó la función de la DAT en los efectos de refuerzo de la cocaína, un estudio reciente mostró que los animales transgénicos que expresaban DAT no se unían La cocaína, pero que funcionaba como portador de recaptación de dopamina, no mostró la recompensa de cocaína medida por la preferencia de lugar condicionado ( Chen et al, 2006a). Estos resultados apoyan la hipótesis de un papel crucial de la DAT en los efectos de refuerzo de la cocaína.

Sobre la base de esta síntesis, se propuso un circuito neurobiológico temprano para la recompensa del fármaco (Koob, 1992) que se ha elaborado y ampliado (Koob y Nestler, 1997; Figura 1). El punto de partida para el circuito de recompensa fue el haz del prosencéfalo medial, compuesto por fibras mielinizadas que conectan bidireccionalmente el tubérculo olfativo y el núcleo accumbens con el hipotálamo y la VTA (Nauta y Haymaker, 1969) e incluyen las vías de monoamina ascendentes como el sistema de dopamina mesocorticolímbico.

Se planteó la hipótesis de que la acción inicial de recompensa de drogas dependía de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens para la cocaína, la anfetamina y la nicotina; la activación del receptor de péptido opioide en el VTA (activación de dopamina) y el núcleo accumbens (independiente de la activación de dopamina) para los opiáceos; y sistemas GABA A en el núcleo accumbens y amígdala para el alcohol. El núcleo accumbens está situado estratégicamente para recibir información límbica importante de la amígdala, la corteza frontal y el hipocampo que podría convertirse en acción motivacional a través de sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal. Por lo tanto, se estableció un papel crítico inicial para el núcleo accumbens para los efectos de refuerzo agudo de los fármacos, con un papel de apoyo para el CeA y el pálido ventral (Figuras 1 y2a).

Abstinencia / Etapa de afecto negativo

La entidad neuroanatómica denominada amígdala extendida (Heimer y Alheid, 1991) puede representar un sustrato anatómico común que integra los sistemas de activación-activación cerebral con sistemas de procesamiento hedónicos para producir los estados emocionales negativos que promueven los mecanismos de refuerzo negativos asociados con el desarrollo de la adicción. La amígdala extendida está compuesta por el CeA, el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) y una zona de transición en la subregión medial (concha) del núcleo accumbens (Figura 2b). Cada una de estas regiones tiene similitudes de citoarquitecturas y circuitos (Heimer y Alheid, 1991). La amígdala extendida recibe numerosos aferentes de estructuras límbicas como la amígdala basolateral y el hipocampo y envía efferentes a la parte medial del pálido ventral y una gran proyección al hipotálamo lateral, definiendo así las áreas específicas del cerebro que interactúan con el límbico clásico (emocional) Estructuras con la salida del sistema motor extrapiramidal (Alheid et al, 1995). Durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que la amígdala extendida tiene un papel clave no solo en el condicionamiento del miedo (Le Doux, 2000), sino también en el componente emocional del procesamiento del dolor (Neugebauer et al, 2004).

Las neuroadaptaciones internas a la exposición crónica a medicamentos incluyen disminuciones en la función de los sistemas de neurotransmisores en los neurocircuitos implicados en los efectos de refuerzo agudo de las drogas de abuso. Una hipótesis importante es que los sistemas de dopamina están comprometidos en fases cruciales del ciclo de la adicción, como la abstinencia, y conducen a una menor motivación para los estímulos no relacionados con los medicamentos y una mayor sensibilidad a la droga de abuso (Melis et al, 2005; vea los estudios de imágenes cerebrales a continuación). La abstinencia psicoestimulante en humanos se asocia con fatiga, disminución del estado de ánimo y retraso psicomotor, y en animales se asocia con menor motivación para trabajar por recompensas naturales (Barr y Phillips, 1999) y disminución de la actividad locomotora (Pulvirenti y Koob, 1993), efectos de comportamiento que pueden implicar disminución de la función dopaminérgica. Los animales durante la abstinencia de anfetaminas muestran una respuesta disminuida en un programa de proporción progresiva para una solución dulce, y esta respuesta disminuida se revirtió con el agonista parcial de dopamina tergurida (Orsini et al, 2001), lo que sugiere que el tono bajo de dopamina contribuye a los déficits motivacionales asociados con Retiro psicoestimulante. La disminución de la actividad del sistema de dopamina mesolímbica y la disminución de la neurotransmisión serotoninérgica en el núcleo accumbens ocurren durante la retirada aguda de drogas de todas las principales drogas de abuso en estudios con animales (Rossetti y otros, 1992; Weiss y otros, 1992, 1996).

Un segundo componente de la etapa de abstinencia / afecto negativo es una neuroadaptación entre sistemas en la cual diferentes sistemas neuroquímicos involucrados en la modulación del estrés también pueden involucrarse dentro de los neurocircuitos del estrés cerebral y los sistemas aversivos en un intento por superar la presencia crónica de la perturbación. Medicamento para restablecer la función normal a pesar de la presencia del fármaco. Tanto el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y el estrés cerebral / sistema aversivo mediado por el factor liberador de corticotropina (CRF) se activan durante la abstinencia de la administración crónica de todas las principales drogas con potencial de abuso, con una respuesta común de una hormona adrenocorticotrópica elevada, corticosterona, y CRF de la amígdala durante la retirada aguda (Koob, 2008; Koob y Kreek, 2007). La abstinencia aguda de todas las drogas de abuso también produce un estado aversivo o similar a la ansiedad en el que la CRF y otros sistemas relacionados con el estrés (incluidas las vías noradrenérgicas) tienen funciones clave.

Los efectos de estímulo aversivo de la abstinencia de la droga se pueden medir utilizando la aversión al lugar (Hand et al, 1988), y la dosis de buprenorfina del agonista parcial del opioide redujo de manera dependiente la aversión al lugar producida por la abstinencia del opioide precipitado. La administración sistémica de un antagonista del receptor de CRF 1 y la administración intracerebral directa de un péptido antagonista de CRF 1 / CRF 2 también disminuyeron las aversiones de lugar inducidas por el retiro de opioides (Stinus et al, 2005; Heinrichs et al, 1995). Los antagonistas noradrenérgicos funcionales administrados directamente en la BNST bloquearon la aversión al lugar inducida por el retiro de opioides, lo que implica la importancia de la estimulación noradrenérgica en las respuestas de estrés que siguen a la abstinencia aguda de drogas (Delfs et al, 2000). De hecho, los medicamentos clásicos utilizados para tratar la abstinencia física en los consumidores de alcohol y los alcohólicos incluyen drogas adrenérgicas α (por ejemplo, clonidina) que inhiben la liberación de noradrenérgicos y disminuyen algunos síntomas de abstinencia de alcohol y heroína.

Otro candidato para los efectos aversivos de la abstinencia de drogas es la dinorfina. Mucha evidencia muestra que la dinorfina aumenta en el núcleo accumbens en respuesta a la activación dopaminérgica y, a su vez, que la actividad excesiva de los sistemas de dinorfina puede disminuir la función dopaminérgica. Los agonistas κ- opioides son aversivos, y la abstinencia de cocaína, opioides y etanol se asocia con un aumento de la dinorfina en el núcleo accumbens y / o amígdala (Koob, 2008). Una excepción es la salvidorina A, que es un agonista κ abusado por los humanos, pero esto puede reflejar sus efectos alucinógenos en lugar de propiedades placenteras (Gonzalez et al, 2006).

Otra respuesta común entre sistemas al retiro agudo y la abstinencia prolongada de todas las principales drogas de abuso es la manifestación de respuestas similares a la ansiedad. Por ejemplo, la abstinencia de la administración repetida de cocaína produce una respuesta de tipo ansiogénico en la prueba de enterramiento defensivo elevado plus, y ambos son revertidos por los antagonistas de CRF. Del mismo modo, la retirada de etanol produce un comportamiento similar a la ansiedad que se invierte mediante la administración intracerebroventricular de CRF 1 / CRF 2 antagonistas peptidérgicas, la administración sistémica de una molécula pequeña CRF 1 antagonista, y la microinyección de un peptidergic CRF 1 / CRF 2 antagonista en la amígdala (Funk et al, 2006; Koob, 2008). Los antagonistas de CRF inyectados intracerebroventricular o sistémicamente también bloquean las respuestas similares a la ansiedad potenciada a los estresores observados durante la abstinencia prolongada de etanol crónico, y los efectos de los antagonistas de CRF se han localizado en el CeA (Koob, 2008). La abstinencia precipitada de la nicotina produce respuestas similares a la ansiedad que también son revertidas por los antagonistas de CRF (Tucci et al, 2003; George et al, 2007).

Por lo tanto, la abstinencia aguda se asocia con cambios dentro del sistema que se reflejan en una disminución de la actividad dopaminérgica en el sistema de dopamina mesolímbica y con el reclutamiento entre sistemas de sistemas de neurotransmisores que transmiten estrés y efectos similares a la ansiedad, como CRF y dinorfina. Otros sistemas de neurotransmisores que se sabe están involucrados en la desregulación emocional de los efectos motivacionales de la abstinencia del fármaco incluyen norepinefrina, sustancia P, vasopresina, neuropéptido Y (NPY), endocannabinoides y nociceptina (Koob, 2008)

Etapa de Preocupación / Anticipación (Craving)

La etapa de preocupación / anticipación o antojo del ciclo de adicción ha sido durante mucho tiempo la hipótesis de ser un elemento clave de la recaída en los seres humanos y define la adicción como un trastorno crónico de recaída. Aunque a menudo está relacionado con la construcción del deseo, el deseo en sí mismo ha sido difícil de medir clínicamente (Tiffany et al, 2000) y a menudo no se correlaciona bien con la recaída. Sin embargo, la etapa del ciclo de adicción en la que el individuo restablece el comportamiento de búsqueda de drogas después de la abstinencia sigue siendo un enfoque desafiante para los mecanismos neurobiológicos y el desarrollo de medicamentos para el tratamiento. Los modelos animales de deseo se pueden dividir en dos dominios: búsqueda de drogas inducida por drogas o estímulos combinados con la toma de drogas, y búsqueda de drogas inducida por un estresante agudo o un estado emocional negativo residual, a menudo un estado de estrés, denominado abstinencia prolongada (Ver Transición a la adicción: patrones de consumo de drogas, sección de modelos animales).

Mucha evidencia de estudios en animales sugiere que el restablecimiento inducido por fármacos se localiza en el córtex prefrontal medial / núcleo accumbens / pálido ventral, mediado por el neurotransmisor glutamato (McFarland y Kalivas, 2001). En contraste, el restablecimiento inducido por el indicio parece involucrar a la amígdala basolateral como un sustrato crítico con un posible mecanismo de avance a través del sistema de corteza prefrontal involucrado en el restablecimiento inducido por fármacos (Everitt y Wolf, 2002; Weiss et al, 2001). La asociación de estímulos previamente neutros combinados con la abstinencia de opioides precipitados (abstinencia condicionada) también depende fundamentalmente de la amígdala basolateral (Schulteis et al, 2000).), y tales estímulos pueden tener un significado motivacional (Kenny et al, 2006). Los cambios neurocircuiticos asociados con el restablecimiento inducido por medicamentos y señales después de la extinción se han vinculado a una vía glutamatérgica desde la corteza prefrontal al núcleo del núcleo accumbens, la proyección de dopamina desde el VTA a la corteza prefrontal medial y la proyección GABA desde el núcleo accumbens al pálido ventral (Kalivas y O’Brien, 2008).

En contraste, el restablecimiento inducido por el estrés de la respuesta relacionada con el fármaco en modelos animales parece depender de la activación de CRF y norepinefrina en elementos de la amígdala extendida (tanto el CeA como el BNST; para revisiones, ver Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002). La abstinencia prolongada, descrita en gran parte en los modelos de dependencia del alcohol, parece implicar sistemas glutamatérgicos y CRF hiperactivos, probablemente en la amígdala extendida, aunque en gran medida esto aún no se ha explorado (de Witte et al, 2005; Valdez et al, 2002).

Los sujetos humanos con adicción a la cocaína muestran un desempeño deficiente en tareas que involucran atención, flexibilidad cognitiva y descuentos de recompensa diferida que están mediados por las cortezas prefrontales medial y orbital, así como también las discapacidades de memoria espacial, verbal y de reconocimiento que está mediada por el hipocampo, y estos déficits pueden predecir malos resultados de tratamiento (Aharonovich et al, 2006; Bolla et al, 2003). Los estudios en animales paralelos del orbitofrontal, la corteza prefrontal y el hipocampo en adicción con modelos animales han comenzado a mostrar algunos de los déficits reflejados en estudios en humanos. La cocaína administrada por el experimentador produjo alteraciones en el aprendizaje de reversión (una tarea frontal orbital) en ratas y monos (Jentsch et al, 2002; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007). Tal vez aún más convincente, los animales permitieron un acceso extendido, pero no limitado, a la cocaína que mostró deficiencias en la memoria de trabajo (una tarea que depende de la corteza prefrontal), una tarea de atención sostenida (una tarea que depende de la corteza prefrontal) y una tarea de reconocimiento de objetos. (una tarea dependiente del hipocampo; Briand et al, 2008a, 2008b; George et al, 2008). En un estudio (Briand et al, 2008a), estos déficits se asociaron con una disminución significativa de la dopamina D 2. El ARNm del receptor en la corteza prefrontal medial y orbital, una observación que también concuerda con los estudios de imágenes en humanos. Por lo tanto, los estudios en animales que utilizan modelos de administración de estimulantes compulsivos están comenzando a mostrar déficits asociados con la adicción a la cocaína humana (ver Estudios en humanos: imágenes y neuropsicofarmacología).

Estudios humanos: imagen y neuropsicofarmacología

Como se señaló anteriormente, la evidencia de estudios preclínicos y clínicos sugiere que la adicción representa neuroadaptaciones secuenciales. Como resultado, una acción impulsiva inicial se vuelve compulsiva y se vuelve (eventualmente) crónica y recurrente. El trabajo de los estudios de imágenes ha proporcionado evidencia de que esta transición implica la reprogramación de circuitos neuronales que procesan (1) la recompensa y la motivación; (2) memoria, condicionamiento y habituación; (3) función ejecutiva y control inhibitorio; (4) interocepción y autoconciencia; y (5) reactividad al estrés. Esta transición está fuertemente influenciada por factores genéticos, de desarrollo y ambientales y sus interacciones dinámicas, que determinarán el curso y la gravedad de la adicción.

Al igual que en las investigaciones preclínicas, ha sido útil distinguir las tres etapas en el curso recurrente de la adicción en humanos (intoxicación, abstinencia y ansia / recaída). Las siguientes secciones describen estas etapas y algunos de los circuitos neuronales relevantes que las subyacen.

Etapa de embriaguez / intoxicación

La mayoría de los casos de adicción se inician por el abuso de sustancias que se buscan debido a sus propiedades hedónicas. Sin embargo, la experimentación con drogas también resulta de los efectos de refuerzo de conformarse con grupos sociales (presión de grupo) con la eventual transferencia de motivación para tomar la droga por sus efectos de refuerzo. Con poca frecuencia, el primer uso de una droga puede estar relacionado con sus propiedades terapéuticas (como los analgésicos opiáceos para el dolor o los estimulantes para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad). Como lo demuestran los estudios preclínicos, se acepta ampliamente que un elemento clave de los efectos de refuerzo de los fármacos implica su capacidad para desencadenar grandes aumentos de dopamina extracelular en las regiones límbicas (incluido el núcleo accumbens). Aunque la autoadministración aguda de drogas es un buen modelo animal para la intoxicación por drogas, el uso de modelos animales para evaluar los correlatos subjetivos de los aumentos de dopamina inducidos por drogas es difícil. Los estudios de imágenes cerebrales en humanos han sido fundamentales para demostrar que los aumentos inducidos por drogas en la dopamina en el cuerpo estriado (incluido el cuerpo estriado ventral donde se localiza el núcleo accumbens) están asociados con descriptores subjetivos de recompensa (por ejemplo, placer, subidón, euforia; Volkow et al, 1996b). Además, estos estudios han demostrado que los cambios rápidos de dopamina se asocian con la percepción subjetiva de la recompensa, mientras que los aumentos de dopamina lentos y estables no inducen estas respuestas subjetivas (Grace, 2000; Volkow y Swanson, 2003).

Las propiedades farmacocinéticas de las drogas, que influyen en la velocidad de administración en el cerebro y en la duración de sus acciones, son elementos clave de su potencial de adicción. Las propiedades farmacocinéticas determinan las dosis, las vías de administración y la frecuencia de uso del fármaco dentro de un episodio de atracón dado. Por ejemplo, la comparación de la farmacocinética cerebral de la cocaína y la metanfetamina revela que ambas llegan al cerebro muy rápidamente (aunque la cocaína es algo más rápida que la metanfetamina) pero que la cocaína se elimina del cerebro mucho más rápido que la metanfetamina (Figura 3). Esta diferencia ayuda a explicar por qué se toma cocaína cada 30 a 60 minutos durante un atracón, mientras que la metanfetamina se toma cada dos horas (Fowler et al, 2008). La importancia de la farmacocinética también ayuda a explicar por qué la mayoría de las drogas de abuso (con la excepción del alcohol) se inyectan, fuman o aspiran. Estas rutas permiten un suministro mucho más rápido de la droga al cerebro que cuando se toma por vía oral (Volkow et al, 2000). La farmacocinética también ayuda a explicar por qué los medicamentos estimulantes como el metilfenidato o la anfetamina, que también aumentan la dopamina, no suelen percibirse como reforzantes cuando se toman oralmente según lo prescrito terapéuticamente (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).

Los estudios clínicos también han demostrado que la expectativa de los efectos del fármaco influye significativamente en las respuestas gratificantes a los medicamentos, de modo que la respuesta de activación cerebral y del comportamiento al cerebro tiende a ser más intensa cuando se espera un fármaco gratificante en comparación con cuando la misma sustancia se recibe inesperadamente (Volkow et al, 2003). La dependencia de los efectos gratificantes de la droga en el contexto y la expectativa sugiere la importancia de otros neurotransmisores como el glutamato, que modula la reactividad de las células de dopamina y la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, en los efectos gratificantes de las drogas de abuso (Kalivas y Volkow, 2005).

Abstinencia / Etapa de afecto negativo

La respuesta que sigue a la etapa de intoxicación por drogas difiere notablemente entre las drogas y está influenciada por la cronicidad y la frecuencia de su abuso. Para algunas drogas, como los opiáceos, el alcohol y los hipnóticos sedantes, la interrupción de la droga en los usuarios crónicos de drogas puede desencadenar un síndrome de abstinencia física intenso y agudo que, si no se controla adecuadamente y cuando es grave, a veces puede ser fatal. Todas las drogas de abuso están asociadas con un síndrome de abstinencia motivacional caracterizado por disforia, irritabilidad, malestar emocional y trastornos del sueño que persisten incluso después de una abstinencia prolongada. La neurobiología de la abstinencia aguda es distinta de la abstinencia prolongada o motivacional, y ambas contribuyen a la recaída. Se han realizado pocos estudios de imagen durante la retirada aguda. (Wang et al, 1997). De este estudio, no está claro si los resultados reflejan la falta de participación de la dopamina del estriado durante la abstinencia aguda en los consumidores de heroína o la sensibilidad limitada de la tecnología de tomografía por emisión de positrones (PET).

Es probable que los mecanismos que subyacen a la abstinencia aguda sean específicos de la droga y reflejen adaptaciones en los objetivos moleculares de estas drogas. Por ejemplo, durante los primeros días de abstinencia de la cocaína, se produce una mayor sensibilidad del cerebro a los efectos de las drogas que aumentan el GABA que pueden reflejar la regulación a la baja de este neurotransmisor con el uso crónico de cocaína (Volkow y otros, 1998). De manera similar, los estudios de imágenes cerebrales también han revelado disminuciones en los opioides endógenos durante el retiro de la cocaína, lo que puede contribuir a la irritabilidad, el malestar y la disforia que ocurren durante esta fase de retiro motivacional (Zubieta et al, 1996).

Durante la abstinencia prolongada, una vez que los signos y síntomas de la abstinencia aguda han disminuido, los estudios de imagen han documentado una hipofunción en las vías de dopamina, demostrada por disminuciones en la expresión del receptor D 2 y disminuciones en la liberación de dopamina, lo que puede contribuir a la anhedonia (es decir, una menor sensibilidad a estímulos gratificantes) y la amotivación informada por sujetos drogadictos durante la abstinencia prolongada (Volkow y otros, 1997b , 2007; Martinez y otros, 2004, 2005). La disminución de la reactividad de la dopamina a los estímulos de refuerzo también está presente después de la abstinencia prolongada del alcohol cuando la abstinencia física aguda ha disminuido. En contraste con la disminución de la sensibilidad a las recompensas (incluidas las recompensas por medicamentos), los estudios de imagen han informado que, durante la desintoxicación, también se produce una mayor sensibilidad a las señales condicionadas. La abstinencia de fumar, por ejemplo, puede potenciar dramáticamente las respuestas neuronales a las señales relacionadas con el hábito de fumar (McClernon et al, 2009). Estas respuestas condicionadas sostienen el ciclo de abstinencia y recaída que caracteriza los trastornos por uso de sustancias (Childress et al, 1988).

Además, los estudios de imagen que evalúan los marcadores de la función cerebral han demostrado que los drogadictos analizados durante la desintoxicación prolongada muestran evidencias de actividad interrumpida de las regiones frontales, incluidas las regiones prefrontales dorsolaterales, la circunvolución cingulada y la corteza orbitofrontal, que se supone que subyacen a su control inhibitorio deficiente e impulsividad y contribuir a la recaída (consulte la siguiente sección para obtener información).

Etapa de Preocupación / Anticipación (Craving)

La mayor sensibilidad a las señales condicionadas, que incluyen estados emocionales, desencadena la etapa de preocupación / anticipación (deseo) latente, que se caracteriza por un aumento en el deseo por las drogas. De hecho, el estrés es un poderoso desencadenante de la recaída a los comportamientos de consumo de drogas mediante la activación de circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de recompensas y en el sesgo de atención y mnemotécnico para los recordatorios de uso de drogas (Duncan et al, 2007). Este fenómeno de recaída crónica es ampliamente reconocido como uno de los problemas más desafiantes en la lucha contra la adicción a las drogas. Los sujetos adictos pueden regresar a la toma compulsiva de drogas mucho después de experimentar síntomas agudos de abstinencia (Langleben et al, 2008). Se cree que la reorganización gradual de los circuitos de recompensa y memoria, provocada por el abuso crónico de drogas, es crucial para el montaje de estas respuestas. Tanto la dopamina como el glutamato se han identificado en estudios preclínicos que contribuyen a los cambios neuroplásticos asociados con las respuestas condicionadas. Además, los cambios plásticos en los receptores de CRF y glucocorticoides probablemente participan en la sensibilidad aumentada a los factores estresantes. En los seres humanos, la falta de radiotrazadores adecuados para evaluar la neurotransmisión de glutamato y la falta de ligandos para los receptores de IRC o glucocorticoides han limitado los estudios de ansia principalmente al sistema de dopamina.

Dinámicas de los circuitos neurológicos en la transición a la adicción

Los neurocircuitos descritos anteriormente forman la base de la neuroplasticidad asociada con el desarrollo de la adicción. A continuación, se resumen los cambios neuroadaptativos que participan en los circuitos que representan las etapas del ciclo de adicción descrito anteriormente. Se presume que cinco circuitos se involucran en la sucesión, incluyendo (1) sistema de dopamina mesolímbica, (2) estriado ventral, (3) estriado ventral / estriado dorsal / circuitos del tálamo, (4) cortex dorsolateral / circuitos de la corteza frontal inferior / hipocampo, y (5) amígdala extendida (Figura 4). La ponderación relativa y la dirección de estos cambios neuroadaptativos se ilustran en el diagrama del circuito del estado adicto (Figura 5).

Sistema mesolímbico de dopamina: vías de incentivo a la saliencia, atribución a la saliencia

Una hipótesis importante que guía la neuroplasticidad asociada con la adicción se centra en el sistema de dopamina mesolímbica. La hipótesis es que las drogas de abuso, en particular la cocaína y la anfetamina, aumentan la liberación de dopamina de manera más prolongada y no regulada que los estímulos naturales, lo que produce cambios en la plasticidad sináptica tanto dentro del sistema de dopamina como en las neuronas receptoras de dopamina (Wolf, 2002). Estos cambios, en última instancia, usurpan los mecanismos de aprendizaje normal para hacer que los neurocircuitos se conviertan en asociaciones o en una forma de aprendizaje de hábitos que persiste frente a las consecuencias adversas significativas (un componente de la compulsividad; Everitt y Wolf, 2002; Hyman et al, 2006).

Los modelos animales de sensibilización conductual se han centrado en gran medida en el aumento de los efectos de activación locomotora de los fármacos estimulantes psicomotores en animales con antecedentes de exposición a estimulantes. Tales estudios han revelado una rica neuroplasticidad asociada con los sistemas de dopamina mesolímbicos y su proyección terminal al estriado ventral (donde se encuentra el núcleo accumbens). Las drogas de abuso inducen modificaciones a corto y largo plazo de la activación de las neuronas de dopamina en el VTA (Bonci et al, 2003). Los estudios han demostrado que la activación de ráfagas de neuronas de dopamina en el VTA parece estar correlacionada con una respuesta de orientación a un estímulo sensorial (Freeman et al, 1985). Una sola exposición in vivo a la cocaína o anfetamina induce la potenciación a largo plazo (LTP) de la neurotransmisión excitadora mediada por AMPA en neuronas de dopamina (Ungless et al, 2001). Se ha planteado la hipótesis de que la potenciación de las respuestas sinápticas de AMPA aumenta la incidencia de disparos en ráfaga (Jones y Bonci, 2005). La LTP persistente que duró 3 meses de abstinencia se indujo en el VTA en ratas que autoadministraron cocaína activamente pero no en ratas inyectadas pasivamente (Chen et al, 2008). Se han observado efectos similares de la inducción de la LTP de la transmisión de glutamato en las neuronas de dopamina con morfina y nicotina (Saal et al, 2003).

Sin embargo, la administración repetida más crónica de psicoestimulantes no logró producir la sensibilización de la actividad de dopamina mesolímbica medida por microdiálisis in vivo (Maisonneuve et al, 1995). Además, el acceso extendido a la cocaína no produce sensibilización locomotora (Ben-Shahar et al, 2004) pero sí produce una respuesta de comportamiento estereotipada sensibilizada (Ferrario et al, 2005). Además, los consumidores de cocaína humanos mostraron respuestas de dopamina atenuadas cuando se les aplicó un medicamento estimulante, que es opuesto al predicho por la sensibilización aumentada de la actividad de dopamina mesolímbica (Volkow et al, 1997b; Martinez et al, 2007).

Estriado ventral: vías de atención de incentivo, atribución de saliencia

Otra plasticidad asociada con la sensibilización conductual es una potenciación persistente de las sinapsis excitatorias del núcleo accumbens que se observa después de la exposición repetida al fármaco seguida de un período prolongado libre de fármaco (Kourrich et al, 2007). La administración repetida de cocaína aumenta la neurotransmisión de glutamato solo en ratas que mostraron sensibilización de comportamiento (Pierce et al, 1996). Además, los ratones sensibilizados con cocaína mostraron un aumento de la LTP en los cortes de núcleo accumbens durante la extracción, lo que probablemente refleja un aumento de la actividad de la actividad glutamatérgica (Yao et al, 2004).). 21 días después de la última inyección de cocaína, se observó un aumento de la relación superficie-intracelular de los receptores de glutamato-1 (GluR1), lo que sugiere un desarrollo lento de la redistribución de los receptores de AMPA en la superficie de las neuronas del núcleo accumbens, particularmente en las que carecen de GluR2 Boudreau y Wolf, 2005; Conrad et al, 2008). Los aumentos en los receptores AMPA de la superficie celular dependen de la activación de los receptores de dopamina D 1 y la señalización de la proteína quinasa A posterior (Chao et al, 2002). Funcionalmente, la sobreexpresión de GluR1 en el núcleo accumbens facilitó la extinción de las respuestas en busca de cocaína (Sutton et al, 2003) y el aumento de la estimulación cerebral recompensa los umbrales, lo que refleja una disminución de la recompensa y posiblemente una disminución de la conducta motivada (Todtenkopf et al, 2006). Sin embargo, una sola reexposición a la cocaína durante la abstinencia prolongada produjo depresión sináptica, lo que puede reflejar la mayor liberación de glutamato durante la reexposición de la cocaína (Kourrich et al, 2007). Curiosamente, el aumento en la expresión del receptor de AMPA observado con la cocaína no ocurre en ratas sensibilizadas con anfetamina, lo que lleva a la hipótesis de diferentes efectos funcionales de las proyecciones de glutamato al núcleo accumbens durante la abstinencia de la cocaína frente a la anfetamina (Nelson et al, 2009).

De acuerdo con los resultados de la alteración de la neurotransmisión de glutamato en ratas sensibilizadas con cocaína, los estudios de microdiálisis y microinyección han demostrado que después de la cocaína crónica se produce una disminución de la liberación basal de glutamato, pero se sensibiliza la liberación de glutamato sináptico durante el restablecimiento de la búsqueda de drogas extinguida en ratas (Kalivas y O ‘ Brien, 2008; McFarland et al, 2003). Se ha hipotetizado que esta desregulación del glutamato es causada por la disminución de la función del intercambiador de cistina-glutamato (Baker et al, 2003) y la desensibilización del receptor de glutamato mGlu2 / 3 metabotrópico. Los niveles basales más bajos de glutamato, combinados con una mayor liberación de glutamato sináptico de la activación de aferentes de la corteza prefrontal al núcleo accumbens, se hipotetizan como resultado de un impulso para participar en la búsqueda de drogas (Kalivas, 2004).

Estos efectos sinápticos de larga duración producen tanto una disminución en la neurotransmisión de glutamato durante la administración crónica del fármaco como un aumento persistente en la eficacia de la neurotransmisión sináptica glutamatérgica durante el restablecimiento después de la retirada. Estos cambios dinámicos pueden promover la excitación celular, que se ha hipotetizado como un sustrato importante para la sensibilización y el aprendizaje relacionado con las drogas en el estado adictivo (Kauer y Malenka, 2007; Wolf et al, 2004).

Como lo sugirieron anteriormente los modelos animales, la magnitud de la liberación de dopamina estriatal (particularmente en su aspecto ventral) en los humanos se correlaciona positivamente con la respuesta hedónica a la mayoría de las drogas de abuso, incluida la anfetamina (Drevets y otros, 2001), la cocaína (Volkow y otros, 1997a), metilfenidato (Volkow et al, 2002) y nicotina (Sharma y Brody, 2009). Es probable que los aumentos dependientes de las drogas, rápidos y suprafisiológicos en la dopamina imiten los cambios de dopamina inducidos por la activación de células de dopamina fásica que se produce en respuesta a estímulos salientes, categorizando así la experiencia de la droga como una que es altamente destacada, un resultado experiencial que llama la atención y promueve la excitación, el aprendizaje condicionado y la motivación (Volkow et al, 2004b). Sobre la base de los hallazgos en animales de laboratorio, se postula que la exposición frecuente a estas respuestas farmacológicas en los drogadictos da como resultado la recalibración de los umbrales de activación (recompensa) de dopamina para refuerzos naturales.

Por lo tanto, se puede imaginar el desarrollo de un cambio en la activación de las neuronas de dopamina mesolímbicas que comienza con una administración del fármaco, se desarrolla primero en LTP en el VTA, luego en el núcleo accumbens, y posteriormente, mediante bucles de realimentación, se engancha al estriado dorsal. Además, pueden seguir los cambios a largo plazo en la CeA y la corteza prefrontal medial, y combinados con la desregulación de los sistemas de estrés cerebral (ver a continuación) pueden proporcionar un poderoso impulso para el comportamiento de búsqueda de drogas incluso meses después de la retirada de la droga (Figura 4 y 5).

Estriado ventral / Estriado dorsal / tálamo: voluntario a la búsqueda habitual de drogas

La hipótesis de que el circuito estriado dorsal tiene un papel clave en el desarrollo del uso compulsivo habitual de cocaína se apoya en datos que muestran la importancia para el estriado dorsal en el aprendizaje de hábitos de estímulo-respuesta (Yin et al, 2005) y estudios de microdiálisis que demuestran que la cocaína prolongada buscando una mayor liberación de dopamina en el estriado dorsal pero no en el estriado ventral (Ito et al, 2002). La desconexión del estriado ventral del estriado dorsal en ratas autoadministradas con cocaína en un programa de segundo orden solo mostró un déficit en animales con una ingesta «compulsiva» bien establecida pero no en animales que adquirieron recientemente el programa de segundo orden (Belin y Everitt, 2008). Por lo tanto, la hipótesis es que la adicción a las drogas representa cambios en las estructuras asociativas para convertirse en automáticas o habituales e involucra un compromiso gradual de los mecanismos estriatales dorsales.

Los estudios en animales han sugerido enérgicamente que, con la exposición repetida al fármaco, los estímulos neutros asociados con el fármaco pueden adquirir la capacidad de aumentar la dopamina por sí mismos. Los estudios de imágenes cerebrales confirmaron esto en humanos adictos (Volkow et al, 2008a; Heinz et al, 2004). Estos estudios demostraron que las señales asociadas con el fármaco indujeron aumentos de dopamina en el cuerpo estriado dorsal (caudado y putamen), un efecto que se correlacionaba con los autoinformes de ansia. El hecho de que la magnitud de los aumentos de dopamina desencadenados por las señales se asoció con el grado de severidad de la adicción destaca la importancia de estas respuestas condicionadas de dopamina en el proceso de adicción a las drogas en los seres humanos.

Los estudios clínicos también han demostrado que los aumentos de dopamina lentos en el cuerpo estriado inducidos por la administración aguda de metilfenidato oral no provocan ansia en los consumidores de cocaína a menos que estén acoplados a señales asociadas a las drogas (Volkow et al, 2008a). Lo más probable es que esto refleje el hecho de que el ansia se debe a los rápidos aumentos de dopamina logrados con la cocción fásica de dopamina, en oposición a los aumentos lentos de dopamina logrados con la cocción de dopamina tónica y en el experimento con metilfenidato oral. De hecho, la administración intravenosa de metilfenidato, que resulta en un rápido aumento de la dopamina, induce un deseo intenso.

Los estudios de imágenes cerebrales también han demostrado que, en sujetos adictos a las drogas, estos procesos involucran la corteza orbitofrontal, una región del cerebro implicada en la atribución y motivación de la saliencia, cuya interrupción produce compulsividad, y es una región del cerebro con grandes proyecciones al estriado dorsal. El giro cingulado también está involucrado y es una región del cerebro implicada en el control inhibitorio y la resolución de conflictos, cuya interrupción produce impulsividad (Volkow et al, 2004b). Además, en los sujetos adictos a la cocaína, pero no sin adicción, la administración intravenosa de metilfenidato, que según los consumidores de cocaína tienen efectos similares a los de la cocaína, activó las cortezas prefrontales orbitales y mediales, y esta activación se asoció con el deseo de cocaína (Volkow et al. al, 2005). Del mismo modo, en los sujetos con la marihuana adicto, pero no en los individuos no adictos, la administración aguda de Δ 9 -THC activa la corteza obitofrontal (Volkow et al, 1996a). La activación de la corteza obitofrontal y el giro cingulado también se desencadena mediante señales condicionadas que predicen la recompensa y desencadenan el deseo (McClernon et al, 2009). Curiosamente, estas son regiones que regulan la activación y liberación de células de dopamina, que se han postulado como necesarias para aumentar los valores motivacionales de incentivo de las drogas en individuos adictos (reflejando una hipótesis basada en estudios en animales; Volkow et al, 1999). Cuando se combinan, estas observaciones sugieren fuertemente que los aumentos de dopamina asociados con señales condicionadas no son respuestas primarias, sino más bien el resultado de la estimulación por retroalimentación de las células de dopamina, muy probablemente aferentes glutamatérgicos de la corteza prefrontal y / o amígdala. Sobre la base de estos hallazgos, se ha planteado la hipótesis de que la activación de la corteza obitofrontal, con aumentos concomitantes de la dopamina producida por la droga, contribuye al consumo compulsivo de drogas que caracteriza a los atracones de drogas en individuos adictos (Volkow et al, 2007).

De hecho, los estudios de neuroimagen humana muestran que la corteza prefrontal (orbitofrontal, prefrontal medial, prelímbica / cingulada) y la amígdala basolateral son fundamentales para el anhelo en los seres humanos inducido por drogas y señales (Franklin et al, 2007). En las regiones prefrontales (por ejemplo, giro cingulado y la corteza obitofrontal), estos cambios se han asociado con una reducción de la dopamina D estriatal 2 disponibilidad del receptor observada en sujetos adictos (Heinz et al, 2004; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007). Estas asociaciones podrían reflejar una interrupción de las regiones cerebrales frontales secundaria a cambios en la actividad de la dopamina del estriado, o alternativamente podrían reflejar una interrupción primaria de las regiones frontales que regulan la actividad de las células de la dopamina. De hecho, un estudio PET reciente proporcionó pruebas de que las regiones cerebrales prefrontales regulan el valor de las recompensas al modular los aumentos de dopamina en el estriado ventral, un mecanismo regulador que se vuelve disfuncional en los individuos adictos (Volkow et al, 2007).

Por lo tanto, la neurotransmisión concomitante de dopamina y glutamato en el cuerpo estriado dorsal, una región implicada en el aprendizaje del hábito y la iniciación de la acción, está involucrada en el deseo de depender del contexto. Como tal, el cuerpo estriado dorsal puede ser un componente fundamental de la adicción (Volkow et al, 2006). La investigación sobre estrategias novedosas para inhibir las respuestas de dopamina y glutamato condicionadas por señales es un enfoque importante de los esfuerzos actuales de desarrollo de medicamentos.

El tálamo no se ha estudiado tan extensamente en el contexto de la adicción. Sin embargo, debido a su función integradora en la regulación de la excitación y la modulación de la atención, esta región se ha visto cada vez más implicada en el proceso de adicción. Por ejemplo, la administración intravenosa de una droga estimulante en los consumidores de cocaína, pero no en los controles, incrementó la neurotransmisión de dopamina en el tálamo, un efecto asociado con el deseo (Volkow et al, 1997a). En contraste, en comparación con los controles, los consumidores de cocaína muestran una hipoactivación del tálamo, posiblemente reflejando déficits noradrenérgicos y / o dopaminérgicos, cuando realizan una tarea cognitiva (Tomasi et al, 2007b). De manera similar, se informó que el tálamo mostraba una activación atenuada mientras realizaba una tarea cognitiva visual en fumadores expuestos a la nicotina (Sharma y Brody, 2009). Estos resultados sugieren que las anomalías talámicas en los consumidores de cocaína pueden contribuir no solo a las deficiencias en el procesamiento sensorial y la atención, sino también al deseo. Curiosamente, los cambios en la transmisión de dopamina en el tálamo y el estriado parecen estar involucrados en el deterioro del rendimiento cognitivo (por ejemplo, atención visual y memoria de trabajo) que inexorablemente sigue a un período de privación del sueño (Volkow et al, 2008b). Por lo tanto, se justifica una mayor investigación que se basa en los datos preliminares disponibles.                  

Corteza frontal dorsolateral, corteza frontal inferior, hipocampo: control cognitivo, gratificación retardada y memoria

La adicción también implica perturbaciones en los procesos cognitivos y emocionales regulados corticalmente, que causan la sobrevaluación de los reforzadores de medicamentos a expensas de la subvaloración de los reforzadores naturales y los déficits en el control inhibitorio de las respuestas a los medicamentos (Goldstein y Volkow, 2002). Como resultado, se cree que un sistema prefrontal de bajo rendimiento es crucial para el proceso de adicción.

Uno de los componentes de dicho sistema es el control de impulsos, que se encuentra entre los factores de riesgo cognitivo más sólidos para los trastornos por uso de sustancias. La cocaína parece tener un efecto directo en la neurobiología subyacente al control de impulsos. Después de una inyección intravenosa de cocaína, los usuarios de cocaína en realidad mostraron una mejoría en la tarea de inhibición de la respuesta motora y una mayor activación concomitante en sus cortes dorsolateral derecho e inferior frontal (Garavan et al, 2008). Debido a que estas áreas se consideran importantes en el control de impulsos, esta observación sugiere que algunos de los efectos agudos de la cocaína podrían, de hecho, mediar una reversión transitoria de la hipofunción crónica en los circuitos de control de impulsos.

Otra función importante que reside en las áreas frontocorticales es la capacidad de elegir entre recompensas pequeñas e inmediatas en comparación con las recompensas grandes pero diferidas, que se pueden medir utilizando una tarea de descuento diferido. Un estudio reciente descubrió que los volúmenes de materia gris dorsolateral y córtex frontal inferolateral se correlacionaban inversamente con la preferencia por la gratificación inmediata durante la toma de decisiones (Bjork et al, 2009). Este hallazgo sugiere que las anomalías en las regiones frontocorticales pueden subyacer a la incapacidad de retrasar la gratificación, un rasgo que es característico de la adicción y otros trastornos psiquiátricos.

Los sustratos neurales de la memoria y el aprendizaje condicionado se encuentran entre los circuitos principales que experimentan neuroadaptaciones anormales en respuesta a la exposición crónica a drogas (Volkow et al, 2004a). Se ha propuesto que diferentes sistemas de memoria se involucren en la adicción a las drogas, incluido el aprendizaje de incentivo condicionado (a través del núcleo accumbens y la amígdala), el aprendizaje del hábito (a través del caudado y el putamen) y la memoria declarativa (a través del hipocampo; White, 1996) que es el tema central de esta sección.

Durante la última década, muchos estudios provocativos con animales han sugerido que las drogas adictivas pueden alterar la neurogénesis en el hipocampo adulto (Canales, 2007). Se demostró que el daño al subículo ventral del hipocampo afecta la autoadministración de cocaína en ratas (Caine et al, 2001). Dichas observaciones han proporcionado información sobre la posible participación de un hipocampo desregulado en la adicción humana. Esta hipótesis es una extensión del conocimiento actual porque el hipocampo se considera en general como importante en el condicionamiento contextual, es decir, en el procesamiento de señales contextuales mediante las cuales se puede acceder y recuperar las memorias. De hecho, desde hace tiempo se reconoce que la memoria declarativa está involucrada en el aprendizaje y la vinculación de las condiciones o circunstancias afectivas con las experiencias de consumo de drogas. Estudios con TEP y resonancia magnética funcional han demostrado que el ansia provocada por el estímulo, así como la intoxicación aguda, activan el hipocampo y la amígdala (Volkow et al, 2004a). Por ejemplo, el deseo que experimentan los consumidores de cocaína cuando están expuestos a estímulos relacionados con las drogas está acompañado por aumentos en el flujo sanguíneo en una región distribuida implicada en varias formas de memoria, incluida la amígdala (Childress y otros, 1999; Grant y otros, 1996; Kilts et al, 2001) e hipocampo (Kilts et al, 2001).

Por lo tanto, los nuevos enfoques para interrumpir la reconsolidación de la memoria pueden ayudar a erosionar las fuertes asociaciones entre el contexto y la droga (Lee, 2008; Lee et al, 2005). Curiosamente, los bloqueadores β ya han demostrado una capacidad prometedora para inhibir las respuestas condicionadas tanto a los reforzadores naturales como a los estímulos aversivos (Miranda et al, 2003). Además, los resultados de un estudio más reciente sugieren que las respuestas condicionadas inducidas por drogas también pueden ser sensibles al tratamiento con β bloqueante (Milton et al, 2008). Del mismo modo, también parece justificada una mayor investigación sobre las drogas que mejoran el GABA. La estimulación GABAérgica, que puede atenuar el condicionamiento pavloviano, parece interrumpir la respuesta a las drogas de abuso en animales (Volkow et al, 2004a) y puede ser una estrategia útil para tratar la adicción en humanos (Dewey et al, 1998).

Amígdala extendida: vías de refuerzo negativo

El uso compulsivo de drogas definido por una mayor ingesta de drogas con acceso extendido está acompañado por una perturbación crónica en la homeostasis de recompensa cerebral utilizando medidas de umbrales de recompensa de estimulación cerebral. La exposición diferencial a la autoadministración de medicamentos tiene efectos dramáticos en los umbrales de recompensa que aumentan progresivamente (es decir, disminuyen la recompensa) en ratas de acceso extendido, pero no de acceso limitado, en sesiones sucesivas de autoadministración (Ahmed et al, 2002; Kenny et al, 2006; Wee et al, resultados no publicados). Los animales con acceso extendido a la cocaína son más sensibles al bloqueo de la autoadministración por los antagonistas de la dopamina y los agonistas parciales (Ahmed y Koob, 2004; Wee et al, 2007), y la dosis parcial de buprenorfina del agonista opioide redujo de forma dependiente la autoadministración de heroína en ratas dependientes de opioides de acceso extendido (Chen et al, 2006b), lo que sugiere que la reversión de los déficits de recompensa puede mitigar los impulsos motivacionales de la adicción a las drogas. Este mecanismo podría ser la base del beneficio del tratamiento con metadona y buprenorfina en la adicción a la heroína.

Como se señaló anteriormente, los antagonistas de CRF bloquearon los efectos ansiogénicos y aversivos de la abstinencia de drogas, y la retirada de todas las drogas de abuso activó la CRF en la CeA. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que la activación de CRF, específicamente CRF extrahipotalámico en el CeA, contribuyó a la impulsividad del estado motivacional desde la perspectiva del refuerzo negativo (Koob y Le Moal, 2008). Por lo tanto, uno podría predecir que el bloqueo de los sistemas de estrés cerebral en modelos animales de acceso extendido a las drogas puede bloquear la motivación de una ingesta excesiva de drogas. Los antagonistas de CRF bloquearon selectivamente el aumento de la autoadministración de drogas asociadas con el acceso extendido a la autoadministración intravenosa de cocaína, nicotina (Koob, 2008), heroína (Greenwell et al, 2009), y el alcohol (Koob, 2008). Un ejemplo particularmente dramático de los efectos motivacionales de CRF en la amígdala extendida en dependencia puede observarse en modelos animales de autoadministración de etanol en animales dependientes en los que un antagonista del péptido CRF 1/2 inyectado en la amígdala bloqueó el aumento de la autoadministración de etanol durante la abstinencia. (Funk et al, 2006; Koob, 2008).

Aunque menos desarrollada, la evidencia sugiere la participación de los sistemas de norepinefrina en la amígdala extendida en el estado motivacional negativo y una mayor autoadministración asociada con la dependencia (Koob, 2009b). Consistente con el papel del sistema opioide dynorphin- κ en los efectos aversivos de la retirada del fármaco, un antagonista κ -opioide bloqueó el consumo excesivo de alcohol asociado con la extracción de etanol en ratas dependientes y bloqueó selectivamente el rendimiento de la relación progresiva aumentada en ratas con acceso extendido cocaína (Koob, 2009b; Wee et al, 2009).

El neuropéptido Y tiene propiedades dramáticas de tipo ansiolítico localizadas en la amígdala y se ha planteado la hipótesis de que tiene efectos opuestos al CRF en el estado motivacional negativo de abstinencia de drogas de abuso (Heilig y otros, 1994; Heilig y Koob, 2007). La administración de NPY intracerebroventricular bloqueó el aumento de la ingesta de drogas asociada con la dependencia del etanol (Thorsell et al, 2005a, 2005b). La inyección de NPY en la CeA (Gilpin et al, 2008) y la expresión potenciada por vector viral de NPY en la CeA también bloquearon el aumento de la ingesta de medicamentos asociada con la dependencia del etanol (Thorsell et al, 2007).

Por lo tanto, los aumentos de CRF en el CeA que se producen con la abstinencia aguda de los medicamentos tienen una importancia motivacional no solo para los efectos de ansiedad / aversivos de la abstinencia aguda, sino también para la mayor ingesta de medicamentos asociada con la dependencia. La abstinencia aguda también puede aumentar la liberación de norepinefrina en el BNST y la dinorfina en el núcleo accumbens, lo que puede contribuir al estado emocional negativo asociado con la dependencia. La disminución de la actividad del NPY en el CeA también puede contribuir al estado de ansiedad asociado con la dependencia del etanol. La activación de los sistemas de estrés cerebral (CRF, norepinefrina, dinorfina), combinada con la inactivación de los sistemas antiestrés cerebrales (NPY) en la amígdala extendida puede provocar una fuerte desregulación emocional con un significado motivacional para la adicción. (Koob, 2008). Dicha desregulación puede ser una contribución significativa a los procesos del oponente entre sistemas que ayudan a mantener la dependencia y también prepara el escenario para cambios de estado más prolongados en la emocionalidad, como la abstinencia prolongada.

La investigación sobre los mecanismos de refuerzo negativo en la adicción humana ha sido muy limitada. Con la cocaína, por ejemplo, se demostró que la amígdala y la corteza orbitofrontal lateral estaban activadas por infusiones inesperadas, pero no esperadas de cocaína en consumidores de cocaína activos (Kufahl et al, 2008), pero la abstinencia de la cocaína se asoció con grandes reducciones en la actividad de la proyección de dopamina. regiones, incluida la amígdala (Tomasi et al, 2007a). En aparente contraste, la abstinencia de fumar se asoció con un aumento del flujo sanguíneo cerebral en la amígdala extendida, entre otras regiones (Wang et al, 2007), mientras que un aerosol nasal de nicotina redujo el flujo sanguíneo cerebral regional en la amígdala derecha y la corteza temporal anterior izquierda de los fumadores habituales sometidos a 12 h de privación de fumar (Zubieta et al, 2001).

La amígdala puede ser igualmente importante para procesar la recompensa positiva (Murray, 2007) y la expectativa de recompensa (Holland y Gallagher, 2004), similar al procesamiento de la recompensa negativa. Particularmente interesante en el contexto de la investigación de imágenes cerebrales será comprender la función de la amígdala para generar la ansiedad y las emociones negativas que se ven con frecuencia durante la abstinencia. Un informe reciente destacó la importancia de la adicción al circuito interoceptivo que más probablemente interactúa con la amígdala extendida y el estriado ventral. El estudio mostró que los fumadores con daño en la ínsula (pero no los fumadores con lesiones extrainsulares) podían dejar de fumar fácilmente y sin experimentar antojos ni recaídas (Naqvi et al, 2007). La ínsula, particularmente sus regiones más anteriores, está conectada recíprocamente a varias regiones límbicas (p. Ej., La corteza prefrontal ventromedial, la amígdala y el estriado ventral) y parece tener una función interoceptiva, integrando la información autónoma y visceral con emoción y motivación y proporcionando conciencia de estos impulsos (Naqvi y Bechara, 2009). De hecho, los estudios de lesiones cerebrales sugieren que la corteza y la ínfrecha ventromedial son componentes necesarios de los circuitos distribuidos que apoyan la toma de decisiones emocionales (Clark et al, 2008). De acuerdo con esta hipótesis, muchos estudios de imagen muestran una activación diferencial en la ínsula durante el deseo (Naqvi y Bechara, 2009). Se ha sugerido que la reactividad de esta región del cerebro sirve como biomarcador para ayudar a predecir la recaída.

Objetivos moleculares para la neuroplasticidad: atracón / intoxicación, retiro/ efecto negativo, y preocupación/ anticipación (craving)

El enfoque de la presente revisión está en los neurocircuitos de la adicción. Sin embargo, paralelamente a la neuroplasticidad de los neurocircuitos están los cambios moleculares que ocurren en estas mismas estructuras. La exposición crónica a opiáceos y cocaína conduce a la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclica (CREB) en el núcleo accumbens y CeA (Shaw-Lutchman et al, 2002; Edwards et al, 2007). CREB puede ser fosforilada por la proteína quinasa A y por la proteína quinasa regulada por factores de crecimiento, lo que lo sitúa en un punto de convergencia para varias vías de mensajería intracelular que pueden regular la expresión génica. La activación de CREB en el núcleo accumbens con fármacos psicoestimulantes está relacionada con los síntomas motivadores de la abstinencia psicoestimulante, como disforia, posiblemente a través de la inducción del péptido opioide dinorfina, que se une a los receptores opioides κ y se ha hipotetizado para representar un mecanismo de motivación Tolerancia y dependencia (Nestler, 2005). La activación repetida de CREB promueve la expresión de la dinorfina en el núcleo accumbens, que a su vez disminuye la actividad dopaminérgica, lo que puede contribuir a estados emocionales negativos. La quinasa regulada por señal extracelular es otro elemento clave de la señalización intracelular que se considera un componente clave en la plasticidad asociada con la administración repetida de cocaína, específicamente la sensibilización del comportamiento, la recompensa de la cocaína y los aumentos dependientes del tiempo en la búsqueda de cocaína después del retiro (es decir, el efecto de incubación; Lu et al, 2006; Li et al, 2008).

Otro objetivo molecular para regular la plasticidad que conduce a la adicción es la desregulación del intercambio de cistina-glutamato, que se cree que promueve la señalización patológica de glutamato relacionada con varios componentes del ciclo de adicción. Aquí, la administración repetida de cocaína atenúa el intercambio de cistina-glutamato, lo que lleva a una reducción del glutamato inducido por cocaína basal y aumentado en el núcleo accumbens que persiste durante al menos 3 semanas después del último consumo de cocaína (Baker et al, 2003). Lo más convincente es la observación de que el tratamiento con N-acetilcisteína, al activar el intercambio de cistina-glutamato, evitó la intensificación inducida por la cocaína y la sensibilización del comportamiento, restableció la capacidad de inducir LTP y depresión a largo plazo en el núcleo accumbens y limitó el restablecimiento en animales y la reactividad condicionada a las señales de las drogas en humanos (Moussawi et al, 2009; LaRowe et al, 2007; Madayag et al, 2007).

CREB y otros mensajeros intracelulares pueden activar los factores de transcripción, que pueden cambiar la expresión génica y producir cambios a largo plazo en la expresión de proteínas y, como resultado, la función neuronal. Aunque la administración aguda de drogas de abuso puede causar una activación rápida (dentro de unas horas) de miembros de la familia de proteínas Fos, como c-fos, FosB, Fra-1 y Fra-2 en el núcleo accumbens, otros factores de transcripción, isoformas de ΔFosB, una forma altamente estable de FosB, se ha demostrado que se acumula durante largos períodos de tiempo (días) con la administración repetida de medicamentos (Nestler, 2005). Los animales con ΔFosB activado tienen una sensibilidad exagerada a los efectos gratificantes de las drogas de abuso, y ΔFosB puede ser un «cambio» molecular sostenido que ayuda a iniciar y mantener un estado de adicción (McClung et al, 2004). Queda por determinar si (y cómo) dichos factores de transcripción influyen en la función de los sistemas de estrés cerebral, como el CRF y los descritos anteriormente.

Resumen y conclusiones

En resumen, las múltiples regiones y circuitos cerebrales están alterados en la adicción a las drogas y es probable que contribuyan de manera diferente al complejo fenotipo observado en individuos adictos (Figura 5). Aunque algunas de estas anomalías funcionales pueden estar presentes en mayor o menor medida en todas las clases de adicciones a las drogas, algunos de los cambios pueden ser específicos de ciertos tipos de drogas. Por ejemplo, los decrementos de larga duración en el DAT en el estriado se observan en la metanfetamina, pero no en las adicciones al alcohol o la cocaína. A la inversa, se observan disminuciones en los receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado en sujetos adictos a todas las drogas de abuso que se han investigado, y se ha observado una mayor activación de los sistemas de estrés cerebral como el CRF en modelos animales durante el retiro agudo para todos los tipos de las drogas. Es importante destacar que las anormalidades neuronales que se manifiestan en un individuo adicto y que pueden descubrirse mediante estudios de imagen y / o neuropsicofarmacológicos son un reflejo de no solo una trayectoria crónica de exposición a la sustancia, sino también de las variaciones específicas de un individuo en las características de genética, desarrollo y entorno.

Líneas futuras de investigación

Los avances descritos anteriormente señalan el camino hacia direcciones futuras para la investigación en neurocircuitos de la adicción en el mismo marco conceptual de borrachera / intoxicación, abstinencia / afecto negativo y preocupación / anticipación. Los ricos recursos de las neurociencias modernas aplicadas a la neurobiología de la adicción ofrecen una oportunidad no solo para comprender los neurocircuitos del proceso de adicción, sino también para proporcionar las claves para comprender la vulnerabilidad y brindar tratamiento para esta enfermedad devastadora.

En la etapa de embriaguez / intoxicación del ciclo de adicción, la neuroplasticidad que comienza con un cambio en la activación de las neuronas de dopamina mesolímbicas durante la exposición inicial al fármaco se traduce en compromiso del estriado dorsal, interrupción de la función del sistema frontal y reclutamiento de sistemas de estrés cerebral y los resultados en un poderoso impulso residual para el comportamiento de búsqueda de drogas, incluso meses después de la retirada, queda por determinar. Por ejemplo, ¿cuál es la relación entre la vulnerabilidad a la impulsividad y la compulsividad posterior en la neuroplasticidad de los circuitos descritos anteriormente? Dichos estudios futuros pueden involucrar enfoques genéticos moleculares que van desde la reproducción selectiva hasta la regulación positiva o la eliminación de mecanismos moleculares dentro de circuitos cerebrales específicos utilizando tecnología de ARN de horquilla corta.

En la etapa de retiro / efecto negativo, el compromiso de los sistemas de estrés cerebral, como el CRF, en modelos animales debe extenderse a otros sistemas interactivos de estrés cerebral y explorarse en estudios en humanos. Actualmente se están explorando numerosos otros sistemas de neurotransmisores que interactúan con el sistema de estrés cerebral, como la dinorfina, el NPY, la sustancia P, la nociceptina y la orexina. Prácticamente inexplorados en esta etapa están los estudios de imágenes en humanos de este componente del ciclo de adicción y las imágenes en humanos de los sistemas de neurotransmisores cerebrales implicados en los aspectos motivacionales de la retirada de fármacos. El desarrollo de nuevos ligandos radioactivos para estudios de imágenes en humanos que se unen a los receptores de los sistemas neurotransmisores anteriores sería un gran impulso para el campo.

En la etapa de preocupación / anticipación, los estudios de neuroimagen humana muestran que la corteza prefrontal (orbitofrontal, prefrontal medial, prelímbica / cingulada) y la amígdala basolateral son fundamentales en el deseo de drogas e indicios. Queda por determinar si dichas asociaciones reflejan una interrupción de las regiones cerebrales frontales secundarias a cambios en la actividad de la dopamina del estriado, o alternativamente reflejan una interrupción primaria de las regiones frontales que regulan la actividad de las células de la dopamina. Los nuevos enfoques para el estudio de la reconsolidación de la memoria pueden ayudar a dilucidar las fuertes asociaciones entre el contexto y el fármaco. La importancia en la adicción del circuito interoceptivo que involucra la ínsula y otras regiones que probablemente se interconectan con la amígdala extendida y el estriado ventral aún no se ha determinado. La reactividad de estos circuitos cerebrales puede servir como biomarcador para ayudar a predecir la recaída y ayudar a predecir la eficacia del tratamiento. Los estudios post mortem en humanos, los estudios de laboratorio en humanos y los estudios de neurocircuitos en modelos animales paralelos probablemente darán resultados prometedores en este dominio. Finalmente, solo se están dilucidando los cambios moleculares y genéticos que transmiten los cambios en la actividad de los neurocircuitos en las tres etapas del ciclo de adicción descrito anteriormente. Los cambios en los sistemas reguladores del transmisor, los factores de transcripción e incluso la regulación de genes a nivel epigenético pueden explicar cómo se desregulan los circuitos, permanecen desregulados y proporcionan vulnerabilidad a la desregulación inicialmente o durante mucho tiempo en la abstinencia. En última instancia, los objetivos neurobiológicos dilucidados a través del marco de los neurocircuitos de la adicción proporcionarán objetivos para identificar la vulnerabilidad genética en la población humana, y la vulnerabilidad genética en los estudios humanos puede identificar nuevos objetivos para ser explorados a nivel mecanicista en estudios con animales.

Referencias

1. Aharonovich E, Hasin DS, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV (2006). Cognitive deficits predict low treatment retention in cocaine dependent patients. Drug Alcohol Depend 81: 313–322.
2. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A (2002). Neurobiological evidence for hedonic allostasis associated with escalating cocaine use. Nat Neurosci 5: 625–626.
3. Ahmed SH, Koob GF (1998). Transition from moderate to excessive drug intake: change in hedonic set point. Science 282: 298–300. This study showed that rats given extended access to cocaine escalate intake and show behavior consistent with an increase in hedonic set point (lower reward) for the drug.
4. Ahmed SH, Koob GF (2004). Changes in response to a dopamine antagonist in rats with escalating cocaine intake. Psychopharmacology 172: 450–454.
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF (2000). Persistent increase in the motivation to take heroin in rats with a history of drug escalation. Neuropsychopharmacology 22: 413–421.
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA (1995). Amygdala and extended amygdala. In: Paxinos G (ed). The Rat Nervous System. Academic Press: San Diego. Pp 495–578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR (1998). Impulsivity and history of drug dependence. Drug Alcohol Depend 50: 137–145.
8. American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edn. American Psychiatric Press: Washington, DC.
9. American Psychiatric Association (2000). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edn, text revision American Psychiatric Press: Washington, DC.
10. Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ (1998). Acquisition, maintenance and reinstatement of intravenous cocaine self-administration under a second-order schedule of reinforcement in rats: effects of conditioned cues and continuous access to cocaine. Psychopharmacology 140: 331–344.
11. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neuroadaptations in cystine-glutamate exchange underlie cocaine relapse. Nat Neurosci 6: 743–749.
12. Baker TB, Morse E, Sherman JE (1987). The motivation to use drugs: a psychobiological analysis of urges. In: River PC (ed). Alcohol and Addictive Behavior (series title: Nebraska Symposium on Motivation, vol 34). University of Nebraska Press: Lincoln, NE. pp 257–323.
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT (1991). CRF antagonist reverses the ‘anxiogenic’ response to ethanol withdrawal in the rat. Psychopharmacology 103: 227–232.
14. Barr AM, Phillips AG (1999). Withdrawal following repeated exposure to d-amphetamine decreases responding for a sucrose solution as measured by a progressive ratio schedule of reinforcement. Psychopharmacology 141: 99–106.
15. Belin D, Everitt BJ (2008). Cocaine seeking habits depend upon dopaminedependent serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum. Neuron 57: 432–441. This study showed that the interactions between the ventral and dorsal striatum are critical for the development of compulsive-like cocaineseeking behavior.
16. Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A (2004). The transition from controlled to compulsive drug use is associated with a loss of sensitization. Brain Res 995: 46–54.
17. Bjork JM, Momenan R, Hommer DW (2009). Delay discounting correlates with proportional lateral frontal cortex volumes. Biol Psychiatry 65: 710–713.
18. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C et al (2003). Orbitofrontal cortex dysfunction in abstinent cocaine abusers performing a decision-making task. Neuroimage 19: 1085–1094.
19. Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB (2003). The dopamine-containing neuron: maestro or simple musician in the orchestra of addiction? Trends Pharmacol Sci 24: 172–177.
20. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Behavioral sensitization to cocaine is associated with increased AMPA receptor surface expression in the nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151.
21. Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M et al (2008a). Persistent alterations in cognitive function and prefrontal dopamine D2 receptors following extended, but not limited, access to self-administered cocaine. Neuropsychopharmacology 33: 2969–2980.
22. Briand LA, Gross JP, Robinson TE (2008b). Impaired object recognition following prolonged withdrawal from extended-access cocaine self-administration. Neuroscience 155: 1–6.
23. Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF (1995). Effects of the dopamine D-1 antagonist SCH 23390 microinjected into the accumbens, amygdala or striatum on cocaine self-administration in the rat. Brain Res 692: 47–56.
24. Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ (2001). Behavioral effects of psychomotor stimulants in rats with dorsal or ventral subiculum lesions: locomotion, cocaine self-administration, and prepulse inhibition of startle. Behav Neurosci 115: 880–894.
25. Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF et al (2007). Lack of self-administration of cocaine in dopamine D1 receptor knock-out mice. J Neurosci 27: 13140–13150.
26. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G (2007). Withdrawal from cocaine self-administration produces long-lasting deficits in orbitofrontal-dependent reversal learning in rats. Learn Mem 14: 325–328.
27. Canales JJ (2007). Adult neurogenesis and the memories of drug addiction. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 257: 261–270.
28. Chait LD (1994). Reinforcing and subjective effects of methylphenidate in humans. Behav Pharmacol 5: 281–288.
29. Chao SZ, Ariano MA, Peterson DA, Wolf ME (2002). D1 dopamine receptor stimulation increases GluR1 surface expression in nucleus accumbens neurons. J Neurochem 83: 704–712.
30. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM et al (2008). Cocaine but not natural reward self-administration nor passive cocaine infusion produces persistent LTP in the VTA. Neuron 59: 288–297.
31. Chen R, Tilley MR, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S et al (2006a). Abolished cocaine reward in mice with a cocaine-insensitive dopamine transporter. Proc Natl Acad Sci USA 103: 9333–9338.
32. Chen SA, O’Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF (2006b). Unlimited access to heroin self-administration: independent motivational markers of opiate dependence. Neuropsychopharmacology 31: 2692–2707 (corrigendum: 31: 2802).
33. Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O’Brien CP (1988). Classically conditioned responses in opioid and cocaine dependence: a role in relapse?. In: Ray BA (ed). Learning Factors in Substance Abuse (series title: NIDA Research Monograph, vol 84). National Institute on Drug Abuse: Rockville, MD. pp 25–43.
34. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O’Brien CP (1999). Limbic activation during cue-induced cocaine craving. Am J Psychiatry 156: 11–18.
35. Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW (2008). Differential effects of insular and ventromedial prefrontal cortex lesions on risky decision-making. Brain 131: 1311–1322.
36. Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR (1984). Prediction of abuse liability of drugs using IV self-administration by rats. Psychopharmacology 82: 6–13.
37. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Formation of accumbens GluR2-lacking AMPA receptors mediates incubation of cocaine craving. Nature 454: 118–121.
38. Creese I, Iversen SD (1974). The role of forebrain dopamine systems in amphetamine-induced stereotyped behavior in the rat. Psychopharmacology 39: 345–357.
39. Crow TJ (1973). Catecholamine-containing neurones and electrical self-stimulation: 2. A theoretical interpretation and some psychiatric implications. Psychol Med 3: 66–73.
40. de Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G (2005). Neuroprotective and abstinencepromoting effects of acamprosate: elucidating the mechanism of action. CNS Drugs 19: 517–537.
41. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G (2000). Noradrenaline in the ventral forebrain is critical for opiate withdrawal-induced aversion. Nature 403: 430–434.
42. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV (2004). Evidence for addiction-like behavior in the rat. Science 305: 1014–1017.
43. Dewey SL, Morgan AE, Ashby Jr CR, Horan B, Kushner SA, Logan J et al (1998). A novel strategy for the treatment of cocaine addiction. Synapse 30: 119–129.
44. Di Chiara G, Imperato A (1988). Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274–5278.
45. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA et al (2001). Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49: 81–96.
46. Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T et al (2007). An fMRI study of the interaction of stress and cocaine cues on cocaine craving in cocaine-dependent men. Am J Addict 16: 174–182.
47. Dyr W, Kostowski W (1995). Evidence that the amygdala is involved in the inhibitory effects of 5-HT3 receptor antagonists on alcohol drinking in rats. Alcohol 12: 387–391.
48. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW (2007). Region-specific tolerance to cocaine-regulated cAMP-dependent protein phosphorylation following chronic self-administration. Eur J Neurosci 25: 2201–2213.
49. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW (2008). Review. Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci 363: 3125–3135.
50. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 8: 1481–1489 (erratum: 9(7): 979).
51. Everitt BJ, Wolf ME (2002). Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective. J Neurosci 22: 3312–3320 (erratum: 22(16): 1a).
52. Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neural and behavioral plasticity associated with the transition from controlled to escalated cocaine use. Biol Psychiatry 58: 751–759.
53. Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ et al (2008). Fast uptake and long-lasting binding of methamphetamine in the human brain: comparison with cocaine. Neuroimage 43: 756–763.
54. Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y et al (2007). Limbic activation to cigarette smoking cues independent of nicotine withdrawal: a perfusion fMRI study. Neuropsychopharmacology 32: 2301–2309.
55. Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS (1985). Firing properties of substantia nigra dopaminergic neurons in freely moving rats. Life Sci 36: 1983–1994.
56. Funk CK, O’Dell LE, Crawford EF, Koob GF (2006). Corticotropin-releasing factor within the central nucleus of the amygdala mediates enhanced ethanol selfadministration in withdrawn, ethanol-dependent rats. J Neurosci 26: 11324–11332. This study showed that blockade of CRF receptors in the area of the central nucleus of the amygdala blocks the increased alcohol intake associated with dependence but not alcohol intake in nondependent animals.
57. Garavan H, Kaufman JN, Hester R (2008). Acute effects of cocaine on the neurobiology of cognitive control. Phil Trans Royal Soc London B Biol Sci 363: 3267–3276.
58. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH et al (2007). CRF-CRF1 system activation mediates withdrawal-induced increases in nicotine self-administration in nicotine-dependent rats. Proc Natl Acad Sci USA 104: 17198–17203.
59. George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF (2008). Extended access to cocaine self-administration produces long-lasting prefrontal cortex-dependent working memory impairments. Neuropsychopharmacology 33: 2474–2482.
60. Gilpin NW, Koob GF (2008). Overview: neurobiology of alcohol dependence with a focus on motivational mechanisms. Alcohol Res Health 31: 185–195.
61. Gilpin NW, Misra K, Koob GF (2008). Neuropeptide Y in the central nucleus of the amygdala suppresses dependence-induced increases in alcohol drinking. Pharmacol Biochem Behav 90: 475–480.
62. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Drug addiction and its underlying neurobiological basis: neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex. Am J Psychiatry 159: 1642–1652.
63. Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gomez-Jarabo G, Barbanoj MJ (2006). Pattern of use and subjective effects of Salvia divinorum among recreational users. Drug Alcohol Depend 85: 157–162.
64. Grace AA (2000). The tonic/phasic model of dopamine system regulation and its implications for understanding alcohol and psychostimulant craving. Addiction 95(Suppl 2): S119–S128.
65. Grant BF, Dawson DA (1998). Age of onset of drug use and its association with DSM-IV drug abuse and dependence: results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. J Subst Abuse 10: 163–173.
66. Grant BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP (2004). The 12-month prevalence and trends in DSM-IV alcohol abuse and dependence: United States, 1991–1992 and 2001–2002. Drug Alcohol Depend 74: 223–234.
67. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C et al (1996). Activation of memory circuits during cue-elicited cocaine craving. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040–12045.
68. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K et al (2009). Corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists decrease heroin selfadministration in long-, but not short-access rats. Addict Biol 14: 130–143.
69. Hand TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M (1988). Aversive properties of opiate receptor blockade: evidence for exclusively central mediation in naive and morphine-dependent rats. Brain Res 474: 364–368.
70. Hebb DO (1972). Textbook of Psychology 3rd edn. WB Saunders: Philadelphia. Heilig M, Koob GF (2007). A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence. Trends Neurosci 30: 399–406.
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT (1994). Corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y: role in emotional integration. Trends Neurosci 17: 80–85.
72. Heimer L, Alheid G (1991). Piecing together the puzzle of basal forebrain anatomy. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds). The Basal Forebrain: Anatomy to Function (series title: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295).
73. Plenum Press: New York. pp 1–42. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L (1995). Suppression of corticotropin-releasing factor in the amygdala attenuates aversive consequences of morphine withdrawal. Behav Pharmacol 6: 74–80.
74. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Correlation between dopamine D(2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and craving. Am J Psychiatry 161: 1783–1789 (erratum: 161: 2344).
75. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A et al (2006). Prolonged rewarding stimulation of the rat medial forebrain bundle: neurochemical and behavioral consequences. Behav Neurosci 120: 888–904.
76. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF (1999). Central administration of an opiate antagonist decreases oral ethanol self-administration in rats. Alcohol Clin Exp Res 23: 1468–1476.
77. Hill RT (1970). Facilitation of conditioned reinforcement as a mechanism of psychomotor stimulation. In: Cost E, Garattini S (eds). Amphetamines and Related Compounds. Raven Press: New York. pp 781–795.
78. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD (2005). Morphine reward in dopamine-deficient mice. Nature 438: 854–857.
79. Holland PC, Gallagher M (2004). Amygdala–frontal interactions and reward expectancy. Curr Opin Neurobiol 14: 148–155.
80. Hubner CB, Koob GF (1990). The ventral pallidum plays a role in mediating cocaine and heroin self-administration in the rat. Brain Res 508: 20–29.
81. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Annu Rev Neurosci 29: 565–598.
82. Hyytia P, Koob GF (1995). GABA-A receptor antagonism in the extended amygdala decreases ethanol self-administration in rats. Eur J Pharmacol 283: 151–159.
83. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamine release in the dorsal striatum during cocaine-seeking behavior under the control of a drug-associated cue. J Neurosci 22: 6247–6253.
84. Jentsch JD, Olausson P, de la Garza II R, Taylor JR (2002). Impairments of reversal learning and response perseveration after repeated, intermittent cocaine administrations to monkeys. Neuropsychopharmacology 26: 183–190.
85. Jones S, Bonci A (2005). Synaptic plasticity and drug addiction. Curr Opin Pharmacol 5: 20–25.
86. June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC et al (2003). The reinforcing properties of alcohol are mediated by GABA(A1) receptors in the ventral pallidum. Neuropsychopharmacology 28: 2124–2137.
87. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR (2003). Self-administration of delta9- tetrahydrocannabinol (THC) by drug naive squirrel monkeys. Psychopharmacology 169: 135–140.
88. Kalivas PW (2004). Glutamate systems in cocaine addiction. Curr Opin Pharmacol 4: 23–29.
89. Kalivas PW, O’Brien C (2008). Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology 33: 166–180.
90. Kalivas PW, Volkow ND (2005). The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice. Am J Psychiatry 162: 1403–1413.
91. Kauer JA, Malenka RC (2007). Synaptic plasticity and addiction. Nat Rev Neurosci 8: 844–858.
92. Kelly PH, Iversen SD (1976). Selective 6-OHDA-induced destruction of mesolimbic dopamine neurons: abolition of psychostimulant-induced locomotor activity in rats. Eur J Pharmacol 40: 45–56.
93. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF (2006). Conditioned withdrawal drives heroin consumption and decreases reward sensitivity. J Neurosci 26: 5894–5900.
94. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F et al (2001). Neural activity related to drug craving in cocaine addiction. Arch Gen Psychiatry 58: 334–341.
95. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L (2006). Escalation of methamphetamine self-administration in rats: a dose–effect function. Psychopharmacology 186: 48–53.
96. Koob GF (1992). Drugs of abuse: anatomy, pharmacology, and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 13: 177–184.
97. Koob GF (2004). Allostatic view of motivation: implications for psychopathology. In: Bevins RA, Bardo MT (eds). Motivational Factors in the Etiology of Drug Abuse (series title: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50). University of Nebraska Press: Lincoln, NE. pp 1–18.
98. Koob GF (2005). The neurocircuitry of addiction: implications for treatment. Clin Neurosci Res 5: 89–101.
99. Koob GF (2008). A role for brain stress systems in addiction. Neuron 59: 11–34.
100. Koob GF (2009a). Neurobiological substrates for the dark side of compulsivity in addiction. Neuropharmacology 56(Suppl 1): 18–31.
101. Koob GF (2009b). Brain stress systems in the amygdala and addiction. Brain Res (in press).
102. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW (2008a). Reward, motivation, and addiction. In: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds). Fundamental Neuroscience 3rd edn. Academic Press: Amsterdam. pp 987–1016.
103. Koob GF, Kandel D, Volkow ND (2008b). Pathophysiology of addiction. In: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M (eds). Psychiatry 3rd edn, vol 1 Wiley: Chichester. pp 354–378.
104. Koob GF, Kreek MJ (2007). Stress, dysregulation of drug reward pathways, and the transition to drug dependence. Am J Psychiatry 164: 1149–1159.
105. Koob GF, Le Moal M (1997). Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science 278: 52–58. This theoretical review argued that drug addiction involves decreased hedonic homeostatic dysregulation (dysregulation of reward function) driven by both decreased activity in reward pathways and recruitment of brain stress systems.
106. Koob GF, Le Moal M (2001). Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97–129.
107. Koob GF, Le Moal M (2005). Plasticity of reward neurocircuitry and the ‘dark side’ of drug addiction. Nat Neurosci 8: 1442–1444.
108. Koob GF, Le Moal M (2006). Neurobiology of Addiction. Academic Press: London.
109. Koob GF, Le Moal M (2008). Addiction and the brain antireward system. Annu Rev Psychol 59: 29–53.
110. Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ (2009). Development of pharmacotherapies for drug addiction: a Rosetta Stone approach. Nat Rev Drug Discov 8: 500–515.
111. Koob GF, Nestler EJ (1997). The neurobiology of drug addiction. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 9: 482–497.
112. Kornetsky C, Bain G (1990). Brain-stimulation reward: a model for drug induced euphoria. In: Adler MW, Cowan A (eds). Testing and Evaluation of Drugs of Abuse (series title: Modern Methods in Pharmacology, vol 6). Wiley-Liss: New York. pp 211–231.
113. Kornetsky C, Esposito RU (1979). Euphorigenic drugs: effects on the reward pathways of the brain. Fed Proc 38: 2473–2476.
114. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Cocaine experience controls bidirectional synaptic plasticity in the nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928.
115. Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G et al (2008). Expectation modulates human brain responses to acute cocaine: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 63: 222–230.
116. Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-Winokur S, Pratiwadi R, Loughead J et al (2008). Acute effect of methadone maintenance dose on brain FMRI response to heroin-related cues. Am J Psychiatry 165: 390–394.
117. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A et al (2007). Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry 164: 1115–1117.
118. Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D (2002). Lesions of the tegmental pedunculopontine nucleus block the rewarding effects and reveal the aversive effects of nicotine in the ventral tegmental area. J Neurosci 22: 8653–8660.
119. Le Doux JE (2000). Emotion circuits in the brain. Annu Rev Neurosci 23: 155–184. Le Moal M, Simon H (1991). Mesocorticolimbic dopaminergic network: functional and regulatory roles. Physiol Rev 71: 155–234.
120. Lee JL (2008). Memory reconsolidation mediates the strengthening of memories by additional learning. Nat Neurosci 11: 1264–1266.
121. Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ (2005). Disrupting reconsolidation of drug memories reduces cocaine-seeking behavior. Neuron 47: 795–801.
122. Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM et al (2008). Central amygdala extracellular signal-regulated kinase signaling pathway is critical to incubation of opiate craving. J Neurosci 28: 13248–13257.
123. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R (1997). Impulsivity and inhibitory control. Psychol Sci 8: 60–64.
124. Lu L, Koya E, Zhai H, Hope BT, Shaham Y (2006). Role of ERK in cocaine addiction. Trends Neurosci 29: 695–703.
125. Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M et al (2007). Repeated N-acetylcysteine administration alters plasticity-dependent effects of cocaine. J Neurosci 27: 13968–13976.
126. Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ (1995). Chronic administration of a cocaine ‘binge’ alters basal extracellular levels in male rats: an in vivo microdialysis study. J Pharmacol Exp Ther 272: 652–657.
127. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP et al (2006). Hierarchical control of dopamine neuron-firing patterns by nicotinic receptors. Neuron 50: 911–921.
128. Markou A, Kosten TR, Koob GF (1998). Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis. Neuropsychopharmacology 18: 135–174.
129. Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). Cocaine dependence and d2 receptor availability in the functional subdivisions of the striatum: relationship with cocaine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology 29: 1190–1202 (erratum: 29: 1763).
130. Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A et al (2005). Alcohol dependence is associated with blunted dopamine transmission in the ventral striatum. Biol Psychiatry 58: 779–786.
131. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amphetamine-induced dopamine release: markedly blunted in cocaine dependence and predictive of the choice to self-administer cocaine. Am J Psychiatry 164: 622–629.
132. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S (1999). Localization of brain reinforcement mechanisms: intracranial self-administration and intracranial place-conditioning studies. Behav Brain Res 101: 129–152.
133. McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE (2009). 24-h smoking abstinence potentiates fMRI-BOLD activation to smoking cues in cerebral cortex and dorsal striatum. Psychopharmacology 204: 25–35.
134. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ (2004). DeltaFosB: a molecular switch for long-term adaptation in the brain. Mol Brain Res 132: 146–154.
135. McFarland K, Kalivas PW (2001). The circuitry mediating cocaine-induced reinstatement of drug-seeking behavior. J Neurosci 21: 8655–8663. This study established a key role of the dorsal frontal cortex-nucleus accumbens-ventral pallidal circuit in cocaine-induced reinstatement.
136. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontal glutamate release into the core of the nucleus accumbens mediates cocaine-induced reinstatement of drug-seeking behavior. J Neurosci 23: 3531–3537.
137. McGregor A, Roberts DCS (1993). Dopaminergic antagonism within the nucleus accumbens or the amygdala produces differential effects on intravenous cocaine self-administration under fixed and progressive ratio schedules of reinforcement. Brain Res 624: 245–252.
138. Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM (2004). Involvement of the mesopallidal dopamine system in ethanol reinforcement. Alcohol 32: 137–144.
139. Melis M, Spiga S, Diana M (2005). The dopamine hypothesis of drug addiction: hypodopaminergic state. Int Rev Neurobiol 63: 101–154.
140. Milton AL, Lee JL, Everitt BJ (2008). Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on b-adrenergic receptors. Learn Mem 15: 88–92.
141. Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL (2003). Blockade of noradrenergic receptors in the basolateral amygdala impairs taste memory. Eur J Neurosci 18: 2605–2610.
142. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC (2001). Psychiatric aspects of impulsivity. Am J Psychiatry 158: 1783–1793.
143. Moller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M (1997). Decreased experimental anxiety and voluntary ethanol consumption in rats following central but not basolateral amygdala lesions. Brain Res 760: 94–101.
144. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A et al (2009). N-acetylcysteine reverses cocaine-induced metaplasticity. Nat Neurosci 12: 182–189.
145. Murray EA (2007). The amygdala, reward and emotion. Trends Cogn Sci 11: 489–497.
146. Naqvi NH, Bechara A (2009). The hidden island of addiction: the insula. Trends Neurosci 32: 56–67.
147. Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A (2007). Damage to the insula disrupts addiction to cigarette smoking. Science 315: 531–534. This study showed that damage to the insula in human smokers was associated with cessation of smoking, establishing a link between the insula and nicotine addiction.
148. Nauta JH, Haymaker W (1969). Hypothalamic nuclei and fiber connections. In: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds). The Hypothalamus. Charles C Thomas: Springfield, IL. pp 136–209.
149. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Behavioral sensitization to amphetamine is not accompanied by changes in glutamate receptor surface expression in the rat nucleus accumbens. J Neurochem 109: 35–51.
150. Nestler EJ (2005). Is there a common molecular pathway for addiction? Nat Neurosci 8: 1445–1449. This review summarizes a body of work characterizing the role of molecular changes mediating the transition from drug taking to addiction with a special emphasis on the accumulation of the transcription factor DFosB in the nucleus accumbens following chronic drug exposure.
151. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS (2004). The amygdala and persistent pain. Neuroscientist 10: 221–234.
152. O’Dell LE, Koob GF (2007). Nicotine deprivation effect in rats with intermittent 23-h access to intravenous nicotine self-administration. Pharmacol Biochem Behav 86: 346–353.
153. Olds J, Milner P (1954). Positive reinforcement produced by electrical stimulation of septal area and other regions of rat brain. J Comp Physiol Psychol 47: 419–427.
154. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L (2001). Dopamine partial agonist reverses amphetamine withdrawal in rats. Neuropsychopharmacology 25: 789–792.
155. Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996). Repeated cocaine augments excitatory amino acid transmission in the nucleus accumbens only in rats having developed behavioral sensitization. J Neurosci 16: 1550–1560.
156. Pulvirenti L, Koob GF (1993). Lisuride reduces psychomotor retardation during withdrawal from chronic intravenous amphetamine self-administration in rats. Neuropsychopharmacology 8: 213–218.
157. Rachlin H, Green L (1972). Commitment, choice and self-control. J Exp Anal Behav 17: 15–22.
158. Robbins TW (1976). Relationship between reward-enhancing and stereotypical effects of psychomotor stimulant drugs. Nature 264: 57–59.
159. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF (2000). Excessive etanol drinking following a history of dependence: animal model of allostasis. Neuropsychopharmacology 22: 581–594.
160. Roberts DCS (1992). Neural substrates mediating cocaine reinforcement: the role of monoamine systems. In: Lakoski JM, Galloway MP, White FJ (eds). Cocaine: Pharmacology, Physiology and Clinical Strategies. CRC Press: Boca Raton, FL. pp 73–90.
161. Robinson TE, Berridge KC (1993). The neural basis of drug craving: an incentivesensitization theory of addiction. Brain Res Rev 18: 247–291.
162. Robledo P, Koob GF (1993). Two discrete nucleus accumbens projection áreas differentially mediate cocaine self-administration in the rat. Behav Brain Res 55: 159–166.
163. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B et al (1998). Cocaine self-administration in dopamine-transporter knockout mice. Nat Neurosci 1: 132–137.
164. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL (1992). Marked inhibition of mesolimbic dopamine release: a common feature of ethanol, morphine, cocaine and amphetamine abstinence in rats. Eur J Pharmacol 221: 227–234.
165. Russell MAH (1976). What is dependence?. In: Edwards G (ed). Drugs and Drug Dependence. Lexington Books: Lexington, MA. pp 182–187.
166. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003). Drugs of abuse and stress trigger a common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron 37: 577–582 (erratum: 38: 359).
167. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007). Effort-related functions of nucleus accumbens dopamine and associated forebrain circuits. Psychopharmacology 191: 461–482.
168. Sanchis-Segura C, Spanagel R (2006). Behavioural assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. Addict Biol 11: 2–38.
169. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G (1995). Brain corticotropin-releasing factor mediates ‘anxiety-like’ behavior induced by cocaine withdrawal in rats. Brain Res 675: 89–97.
170. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B (2004). Cocaine experienced rats exhibit learning deficits in a task sensitive to orbitofrontal cortex lesions. Eur J Neurosci 19: 1997–2002.
171. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ (2000). Conditioning and opiate withdrawal: the amygdala links neutral stimuli with the agony of overcoming drug addiction. Nature 405: 1013–1014.
172. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF (1998). Clonidine blocks acquisition but not expression of conditioned opiate withdrawal in rats. Neuropsychopharmacology 19: 406–416.
173. Schultz W (2007). Multiple dopamine functions at different time courses. Annu Rev Neurosci 30: 259–288.
174. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J (2003). The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology 168: 3–20.
175. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y (2002). Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: a review. Pharmacol Rev 54: 1–42. This review summarizes the neurocircuitry associated with drug-, cue-, and stress-induced relapse determined from extensive work with animal models.
176. Sharma A, Brody AL (2009). In vivo brain imaging of human exposure to nicotine and tobacco. Handb Exp Pharmacol 192: 145–171.
177. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S et al (2002). Regional and cellular mapping of cAMP response element-mediated transcription during naltrexone-precipitated morphine withdrawal. J Neurosci 22: 3663–3672.
178. Solomon RL, Corbit JD (1974). An opponent-process theory of motivation: 1. Temporal dynamics of affect. Psychol Rev 81: 119–145.
179. Stein L (1962). Effects and interactions of imipramine, chlorpromazine, reserpine, and amphetamine on self-stimulation: possible neurophysiological basis of depression. Recent Adv Biol Psychiatry 4: 288–309.
180. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF (2005). Buprenorphine and a CRF1 antagonist block the acquisition of opiate withdrawal-induced conditioned place aversion in rats. Neuropsychopharmacology 30: 90–98.
181. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2008). Results from the 2007 National Survey on Drug Use and Health: National Findings (Office of Applied Statistics, NSDUH Series H-34, DHHS Publication No. SMA 08-4343). Rockville, MD.
182. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). Extinction-induced upregulation in AMPA receptors reduces cocaine-seeking behaviour. Nature 421: 70–75.
183. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G (1997). Cannabinoid and heroin activation of mesolimbic dopamine transmission by a common m1 opioid receptor mechanism. Science 276: 2048–2050.
184. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O’Dell L, Chen SA, King A, Lekic D et al (2007). Viral vector-induced amygdala NPY overexpression reverses increased alcohol intake caused by repeated deprivations in Wistar rats. Brain 130: 1330–1337.
185. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL (2005a). Effects of neuropeptide Y and corticotropin-releasing factor on ethanol intake in Wistar rats: interaction with chronic ethanol exposure. Behav Brain Res 161: 133–140.
186. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL (2005b). Effects of neuropeptide Y on appetitive and consummatory behaviors associated with alcohol drinking in Wistar rats with a history of ethanol exposure. Alcohol Clin Exp Res 29: 584–590.
187. Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG (2000). Challenges in the manipulation, assessment and interpretation of craving relevant variables. Addiction 95(Suppl 2): s177–s187.
188. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Brain reward regulated by AMPA receptor subunits in nucleus accumbens shell. J Neurosci 26: 11665–11669.
189. Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al (2007a). Widespread disruption in brain activation patterns to a working memory task during cocaine abstinence. Brain Res 1171: 83–92.
190. Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al (2007b). Thalamo-cortical dysfunction in cocaine abusers: implications in attention and perception. Psychiatry Res 155: 189–201.
191. Tornatzky W, Miczek KA (2000). Cocaine self-administration ‘binges’: transition from behavioral and autonomic regulation toward homeostatic dysregulation in rats. Psychopharmacology 148: 289–298.
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE (2003). Corticotropin releasing factor antagonist, a-helical CRF941, reverses nicotine-induced conditioned, but not unconditioned, anxiety. Psychopharmacology 167: 251–256.
193. Tzschentke TM (1998). Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new issues. Prog Neurobiol 56: 613–672.
194. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001). Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature 411: 583–587.
195. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP et al (2002). Increased ethanol self-administration and anxiety-like behavior during acute withdrawal and protracted abstinence: regulation by corticotropin-releasing factor. Alcohol Clin Exp Res 26: 1494–1501.
196. Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science 305: 1017–1019.
197. Vezina P (2004). Sensitization of midbrain dopamine neuron reactivity and the self-administration of psychomotor stimulant drugs. Neurosci Biobehav Rev 27: 827–839.
198. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001a). Low level of brain dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry 158: 2015–2021. This study shows an association between the decreases in dopamine function in addiction and decreased function of the orbitofrontal cortex, establishing a key link between compromised striatal activity and orbitofrontal dysfunction in addiction.
199. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ (2002). Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol 12: 557–566.
200. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14: 169–177.
201. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004a). The addicted human brain viewed in the light of imaging studies: brain circuits and treatment strategies. Neuropharmacology 47(Suppl 1): 3–13.
202. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004b). Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications. Mol Psychiatry 9: 557–569.
203. Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A et al (1996a). Brain glucose metabolism in chronic marijuana users at baseline and during marijuana intoxication. Psychiatry Res 67: 29–38.
204. Volkow ND, Swanson JM (2003). Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 160: 1909–1918.
205. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al (2001b). Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracelular dopamine in the human brain. J Neurosci 21: RC121.
206. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN et al (1997a). Relationship between subjective effects of cocaine and dopamine transporter occupancy. Nature 386: 827–830.
207. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C et al (2000). Cocaine abusers show a blunted response to alcohol intoxication in limbic brain regions. Life Sci 66: PL161–PL167.
208. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J et al (1996b). Relationship between psychostimulant-induced ‘high’ and dopamine transporter occupancy. Proc Natl Acad Sci USA 93: 10388–10392.
209. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ et al (1999). Association of methylphenidate-induced craving with changes in right striatoorbitofrontal metabolism in cocaine abusers: implications in addiction. Am J Psychiatry 156: 19–26.
210. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS et al (1998). Enhanced sensitivity to benzodiazepines in active cocaine-abusing subjects: a PET study. Am J Psychiatry 155: 200–206.
211. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997b). Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature 386: 830–833. This study using PET showed decreased release of dopamine in the striatum and a decreased ‘high’ produced by methylphenidate, suggesting a compromised striatal dopamine system in addiction.
212. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Activation of orbital and medial prefrontal cortex by methylphenidate in cocaine-addicted subjects but not in controls: relevance to addiction. J Neurosci 25: 3932–3939.
213. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L et al (2003). Expectation enhances the regional brain metabolic and the reinforcing effects of stimulants in cocaine abusers. J Neurosci 23: 11461–11468.
214. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: mechanism of craving in cocaine addiction. J Neurosci 26: 6583–6588.
215. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2008a). Dopamine increases in striatum do not elicit craving in cocaine abusers unless they are coupled with cocaine cues. Neuroimage 39: 1266–1273.
216. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al (2007). Profound decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: posible orbitofrontal involvement. J Neurosci 27: 12700–12706.
217. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C et al (2008b). Sleep deprivation decreases binding of [11C]raclopride to dopamine D2/D3 receptors in the human brain. J Neurosci 28: 8454–8461.
218. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dopamine D2 receptor availability in opiate-dependent subjects before and after naloxone-precipitated withdrawal. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
219. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP et al (2007). Neural substrates of abstinence-induced cigarette cravings in chronic smokers. J Neurosci 27: 14035–14040.
220. Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A (2000). Reward and somatic changes during precipitated nicotine withdrawal in rats: centrally and peripherally mediated effects. J Pharmacol Exp Ther 292: 1053–1064.
221. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF (2007). Effect of aripiprazole, a partial D2 receptor agonist, on increased rate of methamphetamine selfadministration in rats with prolonged access. Neuropsychopharmacology 32: 2238–2247.
222. Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF (2009). Inhibition of kappa opioid receptors attenuates the increased motivation for cocaine in rats with extended access to cocaine. Psychopharmacology (in press).
223. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP et al (2001). Compulsive drug-seeking behavior and relapse: neuroadaptation, stress, and conditioning factors. In: Quinones-Jenab V (ed). The Biological Basis of Cocaine Addiction (series title: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) New York Academy of Sciences: New York. pp 1–26.
224. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF (1992). Basal extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-access self-administration. Brain Res 593: 314–318.
225. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE et al (1996). Ethanol self-administration restores withdrawal-associated deficiencies in accumbal dopamine and 5-hydroxytryptamine release in dependent rats. J Neurosci 16: 3474–3485.
226. White NM (1996). Addictive drugs as reinforcers: multiple partial actions on memory systems. Addiction 91: 921–949.
227. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ (1996). Excitotoxic lesions of the basolateral amygdala impair the acquisition of cocaine-seeking behaviour under a second-order schedule of reinforcement. Psychopharmacology 127: 213–224.
228. Wikler A (1952). A psychodynamic study of a patient during experimental selfregulated re-addiction to morphine. Psychiatr Q 26: 270–293.
229. Wise RA (1978). Catecholamine theories of reward: a critical review. Brain Res 152: 215–247.
230. Wolf ME (2002). Addiction: making the connection between behavioral changes and neuronal plasticity in specific pathways. Mol Intervent 2: 146–157.
231. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotor stimulants and neuronal plasticity. Neuropharmacology 47(Suppl 1): 61–79.
232. Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM et al (2004). Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron 41: 625–638.
233. Yeomans J, Baptista M (1997). Both nicotinic and muscarinic receptors in ventral tegmental area contribute to brain-stimulation reward. Pharmacol Biochem Behav 57: 915–921.
234. Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW (2005). The role of the dorsomedial striatum in instrumental conditioning. Eur J Neurosci 22: 513–523.
235. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Increased mu opioid receptor binding detected by PET in cocaine-dependent men is associated with cocaine craving. Nat Med 2: 1225–1229.
236. Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE et al (2001). Regional cerebral blood flow effects of nicotine in overnight abstinent smokers. Biol Psychiatry 49: 906–913.

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